L’hypothèse énergétique

L’étude EMPA-REG a montré, chez plus de 7 000 patients diabétiques de type 2 à haut risque cardiovasculaire, que le traitement par empagliflozine s’accompagnait, après un suivi moyen de 2,6 ans, d’une baisse de 38 % de la mortalité cardiovasculaire, de 35 % des hospitalisations pour insuffisance cardiaque et de 32 % des décès de toutes causes. Or les réductions d’HbA1c, d’uricémie et de poids corporel rapportées dans l’étude sont généralement réputées comme insuffisante pour entraîner un bénéfice significatif sur le risque cardiovasculaire. L’effet du traitement sur la pression artérielle, par le biais d’une natriurèse et d’une diurèse osmotique ne semble pas non plus pouvoir expliquer à lui seul les bénéfices cardiovasculaires si l’on se base sur les données obtenues de façon générale avec les différents antihypertenseurs chez les diabétiques de type 2.

D’autres mécanismes pourraient ainsi être à l’origine des bénéfices cardiovasculaires de l’empagliflozine, et sans doute plus largement de la classe des inhibiteurs du SGLT2, puisqu’en effet de classe est fortement suspecté. Ceci a conduit à émettre l’hypothèse d’un mécanisme d’épargne énergétique. Dans des travaux expérimentaux menés sur un modèle de rat ayant une obésité induite par l’alimentation, l’administration de dapagliflozine, d’ipragliflozine ou de tofogliflozine induit une accélération de la lipolyse et une augmentation des corps cétoniques circulants. Chez les diabétiques de type 2, la glycosurie induite par l’empagliflozine entraîne une réduction du glucose et de l’insuline plasmatiques et une augmentation des concentrations de glucagon à jeun et en période post-prandiale.

Hypercétonémie modérée

Ces modifications sont à l’origine d’une baisse de l’utilisation du glucose et d’une augmentation de la mobilisation des lipides. Dans des conditions d’hypercétonémie modérée, le bêta-hydroxybutyrate est utilisé préférentiellement aux acides gras par différents organes, notamment le cœur.

Cette sélection du substrat énergétique améliore l’efficience de la consommation d’oxygène au niveau mitochondrial. En synergie avec ce changement de substrat, l’hémoconcentration secondaire à l’inhibition du SGLT2 facilite le relargage d’oxygène au niveau des tissus.

Pour Ele Ferrannini (Pise), ce mécanisme énergétique s’ajouterait aux autres effets de l’inhibition du SGLT2, notamment sur la diurèse et la pression artérielle, pour in fine réduire de façon très nette le risque cardiovasculaire.

Il s’agit bien sûr d’une hypothèse qui demande à être confirmée dans des études dédiées.

D’après Ferrannini E. The EMPA-REG Outcome Study Enigma Are Fuel Energetics the Answer? Cardioprotection in EMPA-REG. A Thrifty Fuel Hypothesis (Pise)