Les molécules antidiabétiques à la loupe

L'étude FOURIER (1), seule nouveauté en lipidologie après de nombreuses années, occupe le devant de la scène ces derniers mois. À raison : conjointement à la réduction importante et précoce du taux de LDL-cholestérol, le premier représentant de cette nouvelle classe pharmacologique des anti-PCSK9 a obtenu une réduction de 20 % du critère MACE (Mortalité cardiovasculaire (CV), infarctus du myocarde (IDM) ou accidents vasculaires cérébraux (AVC) non fatals). Dans le détail, près de 27 000 patients souffrant d’athérosclérose cardiovasculaire avec un taux de LDL > 70 mg/dl sous statine ont été traités par évolucumab (anticorps antiprotéine convertase subtilisine/ketine type 9) avec un suivi moyen de 2,2 ans. Cet anticorps monoclonal est dirigé contre PCSK9, une molécule qui accélère l’usure des LDL-récepteurs, contribuant ainsi à l’augmentation de la concentration plasmatique de LDL-cholestérol. La question en suspens est de savoir à quels patients s’adresse ce nouvel hypolipémiant.

La sécurité cardiovasculaire, encore et toujours

Concernant les études de sécurité cardiovasculaire, parmi celles parues en 2017 figure une méta-analyse sur les controversés sulfamides hypoglycémiants (2). Pour se prononcer, il n’existait aucun essai contrôlé moderne dont le Endpoint soit cardiovasculaire -sauf l'University Group Diabetes Project (UGDP) et l’UKPDS et leurs résultats ambigus- sans autre publication que des études observationnelles ou de registres fournissant des résultats plutôt défavorables. Ici, dans la majorité des études observationnelles incluses dans cette méta-analyse, les sulfonylurées ont été associées à un risque accru d'événements cardiovasculaires et de mortalité. Au total, 19 études ont été identifiées, dont six étaient dénuées de biais majeurs liés à la conception. Les sulfonylurées ont été associées à un risque accru d'événements cardiovasculaires et de mortalité dans cinq de ces études (risques relatifs 1,16-1,55).

Quant au risque d’insuffisance cardiaque, une nouvelle étude -observationnelle- semble dédouaner les incrétines. Cette vaste étude multicentrique portait sur l’insuffisance cardiaque et les incrétines analogues du GLP1 ou inhibiteurs des DDP4 (1 499 650 patients et près de 30 000 hospitalisations pour insuffisance cardiaque) [3]. Il ressort que chez les patients avec ou sans antécédents d’insuffisance cardiaque, le fait d’être traité par incrétino-mimétiques n’augmente pas le risque d’insuffisance cardiaque.

Toujours dans l’insuffisance cardiaque, une analyse post-hoc sortie en mai 2017, est intéressante en dépit des limitations d’interprétation. Elle est issue de PARADIGM Heart Failure (4) qui incluait près de 8 000 patients insuffisants cardiaques dont plus de 40 % étaient diabétiques. Alors que certains médicaments du diabète améliorent l’insuffisance cardiaque (empagliflozine/inhibiteur des SGLT2), réciproquement des médicaments de l’insuffisance cardiaque semblent réduire le recours à l’insulinothérapie chez le diabétique de type 2 : le nombre de diabétiques insuffisants cardiaques avec fraction d’éjection diminuée nécessitant le passage à l’insuline est réduit de 29 % dans le bras sacubitril-valsartan (néprilysine) versus le bras enalapril. Ceci s’accompagnait d’une différence significative en termes d’HbA1c (0,26 % versus 0,16 % pendant la première année). Une information intéressante chez les patients à la fois dysglycémiques et insuffisants cardiaques, deux pathologies très intriquées.

(1) N Engl J Med 2017;376:1713-22
(2) Diabetes Care 2017 May;40(5):706-14. doi: 10.2337/dc16-1943.
(3) N Engl J Med 2016;374:1145-54
(4) The PARADIGM-HF Trial. The Lancet Diabetes & Endocrinology 2017