L’art des combinaisons

Si l’on devait imaginer une trithérapie possédant bien des avantages en sus d’une efficacité glycémique, celle associant la metformine à des inhibiteurs de la DPP4 et des SGLT2 occuperait une bonne position, du fait de l’absence d’hypoglycémie et de prise de poids. Ces combinaisons, bien que prometteuses, ne sont pas toutes disponibles en France ; aucun représentant de la classe des gliflozines n’est disponible sur le marché français notamment. À cette fin, plusieurs études d’association très instructives ont été conduites. Deux d’entre elles comparaient la triple thérapie saxagliptine/dapagliflozine (2) et linagliptine/empagliflozine (3) en ajout systématique à la metformine versus ces molécules prises séparément.

1+1≠2, les combos ont leur propre arithmétique

Quelle que soit l’étude, l’efficacité de la combinaison est supérieure mais n’est pas égale à la somme des deux : 1+1≠2. « Dans toutes les études de combo, la réduction de l’HbA1c observée est moindre que celle attendue par l’addition des réductions obtenues en monothérapie, analyse le Pr Bernard Charbonnel (université de Nantes). Il faut probablement modéliser la réponse sur un mode séquentiel : l’agent n°1, par exemple le iDPP4, va diminuer l’HbA1c de l’amplitude attendue en monothérapie, à savoir de 0,7 % si l’on part d’un niveau basal de 8 %. L’agent n°2, même s’il est administré conjointement, intervient sur le niveau déjà abaissé d’HbA1c, d’où une efficacité avec ce second agent moindre qu’attendue en monothérapie ». Quel est alors le meilleur contributeur à l’effet hypoglycémiant ? Dans la combinaison empagliflozine/linagliptine, le DPP4 inhibiteur est le principal contributeur à la baisse observée (-0,90 vs -0,61 % d’HbA1c), dans le sous-groupe où l’HbA1c n’est pas très élevée. Les rôles s’inversent lorsque l’HbA1c est élevée. Le constat est identique avec la combinaison saxagliptine/dapagliflozine. Rien d’étonnant : deux facteurs sont prédictifs de la réponse aux SGLT2, à savoir la fonction rénale et le niveau basal d’HbA1c. Si ce dernier point est vrai pour l’ensemble des molécules anti-hyperglycémiantes, les SGLT2 sont particulièrement concernés. « Ce genre d’analyse permet peut-être d’individualiser le traitement en fonction du niveau initial d’hémoglobine glyquée lorsque l’on opte pour une combinaison », fait remarquer Bernard Charbonnel.

L’autre question sujette à discussion est l’intérêt d’une combinaison initiale. Certains spécialistes arguent qu’opter d’emblée pour une combinaison de molécules anti-hyperglycémiques impacte les multiples anomalies physiopathologiques du diabète de type 2.

Néanmoins, à l’heure actuelle, dixit les recommandations de l’ADA 2016, lorsque l’HbA1c est très élevée, aux alentours de 9 %, il faut commencer par une bithérapie. En deçà de cette valeur d’hémoglobine glyquée, à la condition qu’il n’y ait pas d’inertie clinique et que l’intensification soit précoce, les combinaisons devraient intervenir selon une démarche séquentielle.

(1) Diabetes Care 2016;39(Suppl 1):S60-71
(2) the Lancet Vol 384(9961):2228-34
(3) Diabetes, Obesity & Metabolism, Vol 18(4):348-54