Inhibiteurs de JAK : stop ou encore ?

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Publié le 19/09/2024
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D’utilisation récente, en particulier en rhumatologie, les inhibiteurs de protéines kinases sont également prescrits dans différentes pathologies rares. Les alertes récentes sur leur sécurité d’utilisation conduisent néanmoins à la prudence.

Les alertes concernent des événements cardiovasculaires majeurs, cancers, embolies, infections graves et décès

Les alertes concernent des événements cardiovasculaires majeurs, cancers, embolies, infections graves et décès
Crédit photo : GARO/PHANIE

Les protéines kinases sont des enzymes hydrolysant le groupement phosphate de l’ATP, ubiquitaires et pléiotropes, dont plus de 518 sont dénombrées chez l’humain. Les inhibiteurs de JAK (JAKi) ont été développés pour inhiber des cibles d’intérêt dans de nombreuses pathologies, notamment en rhumatologie, en dermatologie, en gastro-entérologie et en médecine interne. Leurs profils d’affinité complexes, leur conférant une capacité à se fixer à plusieurs kinases, peuvent expliquer les variations de leur efficacité, de leurs interactions médicamenteuses et de leur profil de tolérance.

En rhumatologie, ils sont aujourd’hui utilisés, dans le cadre d’une autorisation de mise sur le marché (AMM), en traitement de fond des rhumatismes inflammatoires chroniques (RIC), dans la polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique, la spondylarthrite ankylosante et la spondylo-arthrite axiale non radiographique.

Leur efficacité est au moins comparable à celle des anti-TNF sur les manifestations articulaires et axiales des RIC. Ils se montrent efficaces dans certaines formes difficiles à traiter, réfractaires aux traitements et/ou associées à des manifestations extra-articulaires. Leur demi-vie courte, leur rapidité d’action et la simplicité des formes orales sont autant d’avantages en pratique clinique.

Toutefois, les alertes récentes concernant leur sécurité d’emploi à moyen et long terme (événements cardiovasculaires majeurs, cancer, thrombo-embolie pulmonaire, infections graves et décès) ont conduit à modifier les pratiques. Les autorités placent désormais ces molécules en troisième ligne de traitement et plus, après échec à au moins une biothérapie ciblée et ce, dans la population non à risque, tandis qu’ils sont à éviter chez les patients à surrisque de complications.

Des molécules désormais en troisième ligne de traitement et plus, et uniquement chez des sujets sans risque

Médecine interne et hématologie

En médecine interne, les JAKi ont été utilisés dans les déficits immunitaires, en particulier dans les interféronopathies de type 1 (INFP1), notamment dans la plus fréquente, le syndrome d’Aicardi-Goutières. Les manifestations cutanées et articulaires des INFP1 semblent bien répondre aux JAKi, mais certaines atteintes d’organes, en particulier pulmonaires et cérébrales, ne sont pas ou peu améliorées. Autres maladies rares où les JAKi ont été utilisés avec succès, au prix d’effets indésirables légers et transitoires : les mutations Stat3, à l’origine du syndrome hyper-IgE et d’autres dysrégulations immunitaires.

En hématologie, dans les syndromes myéloprolifératifs, le ruxolitinib a été le premier JAKi à avoir obtenu une AMM dans la myélofibrose. Il permet en particulier de réduire la taille de la rate, qui est corrélée à la survie. Sa toxicité hématologique en limite toutefois l’utilisation aux doses optimales et d’autres JAKi ont été développés dans ce contexte. Le ruloxitinib a également été utilisé chez quelques patients ayant un syndrome hyperéosinophilique essentiel, avec de bons taux de réponse complète ou partielle.

Dans le syndrome Vexas, maladie auto-inflammatoire systémique de l’adulte liée à un déficit acquis du gène UBA1, de bons résultats ont été obtenus avec certains JAKi, au prix d’un risque d’infections et de thromboses accru.

D’après les communications des Prs et Drs Fabien Despas (Toulouse), Adeline Ruyssen-Witrand (Toulouse), Jean-François Viallard (Bordeaux)

Dr Isabelle Hoppenot

Source : Le Quotidien du Médecin