Nouvelle donne dans les maladies métaboliques héréditaires de l’adulte

La sphingomyéline est un composant essentiel de toutes les membranes cellulaires. Le défaut de son catabolisme, observé dans les déficits en sphingomyélinase acide lysosomale (ASMD) entraîne son accumulation pathologique dans toutes les cellules, particulièrement au niveau du foie, de la rate, des ganglions lymphatiques, de la moelle osseuse et des poumons.

Le diagnostic de ces maladies génétiques, de transmission autosomique récessive, est fait dans la majorité des cas (57 %) avant l’âge de 10 ans, mais pour 30 % à l’âge adulte. En fonction de la clinique et des mutations, on distingue les maladies de Niemann-Pick de type A, AB ou B.

Les principaux signes d’appel sont une splénomégalie et une dyspnée, associées à une atteinte pulmonaire interstitielle : lésions en verre dépoli au scanner, en général dans les territoires supérieurs et épaississements septaux interlobulaires dans les territoires inféro-basaux, donnant un aspect de « crazy paving » dans près de la moitié des cas. Il faut savoir évoquer ce diagnostic, notamment en cas de notion de consanguinité retrouvée à l’interrogatoire, d’hépato-splénomégalie, de taux bas de plaquettes et de cholestérol HDL.

Une enzymothérapie substitutive est désormais disponible en accès précoce : l’olipudase alfa, une sphingomyélinase acide recombinante. Dans un essai de phase 2-3 réalisé contre placebo chez des adultes ayant une ASMD de forme A ou AB, ce traitement a permis d’améliorer la capacité de diffusion pulmonaire du monoxyde de carbone (DLCO) et de réduire la taille de la rate, des bénéfices qui se maintiennent à deux ans. Un programme national de diagnostic et de soins est en cours de rédaction, il devrait être diffusé en novembre 2024.

Une dégradation neurologique rapide

Autre maladie métabolique héréditaire rare qui peut bénéficier d’un traitement novateur : l’adrénoleucodystrophie liée à l’X (ALD), une maladie neurodégénérative qui associe une atteinte neurologique et surrénalienne. Cette maladie rare (1/17 000 naissances) est la leucodystrophie la plus fréquente chez les hommes, qui peuvent présenter trois tableaux cliniques : une myéloneuropathie lentement progressive débutant entre 20 et 40 ans, une leucodystrophie inflammatoire cérébrale rapidement évolutive qui peut survenir à tous les âges de la vie (CALD), ou une insuffisance surrénalienne qui débute souvent dans l’enfance, mais parfois à l’âge adulte.

C’est dans la CALD, manifestation la plus grave marquée par une dégradation neurologique rapide conduisant au décès en quelques mois ou années (médiane de survie de 35 mois chez l’adulte), qu’un nouveau traitement a été développé, la lériglitazone. Destiné aux patients non éligibles à la greffe de cellules souches hématopoïétiques, il constitue aujourd’hui le traitement de référence. Il s’agit d’un agoniste de PPAR gamma doté de propriétés promitochondriales et anti-inflammatoires, et capable de pénétrer au niveau cérébral. Dans le cadre d’un protocole d’utilisation thérapeutique, cette molécule a montré sa capacité à arrêter la progression de la maladie. Un essai de phase 3 est en cours.

En prévention des crises

Les porphyries hépatiques aiguës regroupent différentes maladies métaboliques héréditaires, dont la porphyrie aiguë intermittente, de transmission autosomique dominante. L’immense majorité des porteurs restent asymptomatiques toute leur vie (pénétrance de moins de 1 %). Lorsqu’elle se traduit par des manifestations cliniques, les patients souffrent de crises neuroviscérales intermittentes (douleurs abdominales très intenses dans plus de 95 % des cas, troubles neurologiques et/ou psychiques, pouvant durer plusieurs jours et se répéter sur plusieurs semaines). Après une première crise, de 3 à 7 % des patients présentent des formes récurrentes, définies par la survenue de quatre crises ou plus par an.

Ces patients peuvent désormais bénéficier d’un nouveau traitement de prévention des crises par le givosiran, un petit ARN interférent ciblant l’enzyme ALAS1 au niveau hépatique. Les études cliniques ont montré une réduction de 90 % des crises à six mois, mais plusieurs mois de traitement sont souvent nécessaires pour soulager complètement les patients. La prudence s’impose toutefois, en raison de la possible survenue d’effets indésirables sévères (pancréatite aiguë, embolie pulmonaire, syndrome cave supérieur). Ce traitement entraîne également une hyperhomocystéinémie chez 95 % des patients.

D’après les communications des Prs Olivier Lidove, Fanny Mochel, Laurent Gouya (Paris)