Alzheimer : l’hypothèse d’un effet neuroprotecteur des analogues de GLP-1 se renforce

Après la cardioprotection et la néphroprotection, les analogues du GLP-1 (aGLP-1) ajouteront-ils bientôt une nouvelle corde à leur arc ? Dans un essai émulé, des chercheurs américains ont comparé le sémaglutide avec sept anti-diabétiques et cinq autres aGLP-1 pour la réduction du risque de maladie d’Alzheimer (MA) chez des patients atteints d’un diabète de type 2 (DT2). Les patients DT2 prenant du sémaglutide avaient un risque 40 à 70 % moins élevé d’avoir un diagnostic d’Alzheimer que ceux prenant d’autres molécules anti-diabétiques. Ces résultats, publiés dans Alzheimer’s & Dementia, apportent ainsi de nouvelles preuves en faveur d’un effet neuroprotecteur des aGLP-1 et, en particulier du sémaglutide.

Avant cette étude, d’autres se sont intéressées aux bénéfices des aGLP-1 dans les maladies neurodégénératives, dans la maladie d’Alzheimer ou la maladie de Parkinson, avec l’étude française LixiPark montrant que le lixisénatide ralentissait la progression des symptômes moteurs.

Avec le sémaglutide, moins de prescriptions médicamenteuses associées à la maladie d’Alzheimer

Les auteurs se sont servis de trois années de dossiers électroniques de plus d'un million de patients américains atteints de DT2, sans diagnostic antérieur de maladie d’Alzheimer. Ils ont réalisé plusieurs essais émulés comparant le sémaglutide avec sept autres antidiabétiques, ainsi qu’avec d’autres aGLP-1 (albiglutide, dulaglutide, exénatide, liraglutide, lixisénatide).

Leurs comparaisons montrent que le sémaglutide réduit le plus significativement le risque de MA en comparaison avec l’insuline (HR = 0,33), et de façon moins marquée avec les autres aGLP-1 (HR = 0,59). Ainsi la réduction du risque de diagnostic de MA est estimée entre 40 et 70 % selon l’antidiabétique comparé. Chez les adultes de plus de 60 ans prenant du sémaglutide, le risque de diagnostic de MA à 3 ans était deux fois moins élevé que dans la population générale. De plus, les auteurs relèvent qu’avec le sémaglutide, il y avait moins de prescriptions de médicaments associés à la MA (donépézil, rivastigmine, galantamine, mémantine, aducanumab, lécanémab).

Plusieurs pistes pour le mécanisme d’action

C’est au vu d’études montrant les bénéfices des aGLP-1 sur les facteurs cardiovasculaires, la consommation d’alcool, le tabagisme ou encore la dépression, que les auteurs ont décidé d’évaluer les effets du sémaglutide sur le risque de MA. En effet, ils expliquent que « beaucoup de ces facteurs sont associés au risque de maladie d’Alzheimer » et que compte tenu des effets bénéfiques du sémaglutide, cela pourrait être intéressant de l’évaluer chez les patients à « haut risque », l’obésité étant reconnue comme un facteur de risque modifiable de MA.

Les auteurs n’écartent cependant pas d’autres mécanismes inconnus, les aGLP-1 interférant avec de nombreuses voies communes à celles de la progression de la MA comme le stress oxydatif, la dysfonction mitochondriale ou encore l’inflammation. De plus, il est désormais connu que des récepteurs GLP-1 se trouvent dans les neurones, les astrocytes et les microglies.

Malgré ces résultats positifs, le design de l’étude ne permet cependant pas d’affirmer le rôle neuroprotecteur du sémaglutide dans la maladie d’Alzheimer, des essais cliniques randomisés devront être menés pour le vérifier.