Le cancer du col utérin (CCU) affecte généralement des femmes jeunes, avec un pronostic particulièrement sombre quand la tumeur n’est plus accessible à un traitement curatif par chirurgie ou chimiothérapie. Dans l’étude KEYNOTE-158, le pembrolizumab en monothérapie avait déjà montré son efficacité en deuxième ligne dans les CCU PD-L1 positifs, métastatiques ou récidivants malgré une ou plusieurs chimiothérapie(s). Dans ce contexte, il avait obtenu son approbation aux États-Unis.
L’objectif de l'essai KEYNOTE-826 était d’étudier l’association du pembrolizumab à la chimiothérapie de référence en première intention dans des CCU persistants, récurrents ou métastatiques, qui ne sont plus aptes à recevoir un traitement curatif et dont la survie globale ne dépasse pas 12 mois. Il s’agissait de carcinomes adénosquameux (72 % des cas), d’adénocarcinomes ou de carcinomes épidermoïdes.
Les 617 patientes recevaient la chimiothérapie (paclitaxel-cisplatine ou paclitaxel-carboplatine) avec ou non du bevacizumab, associée soit au pembrolizumab, soit à un placebo. Le choix de la chimiothérapie était laissé à la décision des cliniciens, des études antérieures ayant montré que l'ajout d'un traitement anti-angiogénique comme le bevacizumab prolongeait la survie de 3,7 mois par rapport à la chimiothérapie seule.
À l’entrée dans l’étude, 56,4 % des patientes avaient reçu une radiochimiothérapie avec ou sans chimiothérapie, 19,8 % avaient d’emblée une tumeur métastatique.
Moins 33 % de risque de décès
Les deux critères primaires reposaient sur la survie globale (SG) et la survie sans progression (SSP). Les résultats ont été analysés en fonction du statut PD-L1, selon que le CPS (score positif combiné) était ou non ≥ 1 ou ≥ 10. Au total, 88 % des patientes avaient initialement un CPS PD-L1 ≥ 1 et 51,4 % un CPS ≥ 10.
Sur l'ensemble de la cohorte, la SG a significativement augmenté sous pembrolizumab (24,4 mois versus 16,5 ; p < 0,001), réduisant de 33 % le risque de décès. La SG médiane n'a pas été atteinte chez les patients du groupe pembrolizumab avec un CPS PD-L1 ≥ 1 et ≥ 10. Quant à la SSP, elle passe de 8,2 mois à 10,4 (p < 0,001), réduisant de 35 % le risque de récidive.
Le bénéfice était significatif pour la SSP quel que soit le statut PD-L1 : 10,4 mois dans le bras pembrolizumab versus 8,2 mois pour les CPS PD-L1 ≥ 1 ; 10,4 versus 8,1 mois pour les CPS ≥ 10.
Parallèlement, un meilleur taux de réponse est observé sous pembrolizumab : 68,1 % versus 50,2 % si CPS ≥ 1, 65,9 % versus 50,8 % sur la cohorte totale, 69,6 % versus 49,1 % pour un CPS ≥10. Les taux de réponse complète sont respectivement de 22,7 % versus 13,1 %, 21,4 % versus 12,9 % et 22,2 % versus 11,3 %.
La durée de la réponse est plus longue sous pembrolizumab, avec respectivement 18 mois versus 10,4, 18 mois versus 10,4, 21,1 mois versus 9,4.
Les bénéfices de l'association au pembrolizumab ont été observés indépendamment de l'utilisation du bevacizumab (administré chez environ 63 % des patientes de chaque bras).
Des effets indésirables gérables
Les événements indésirables sévères (grade ≥ 3) étaient observés chez 81,8 % des patientes sous pembrolizumab et 75,1 % de ceux du bras contrôle. Les plus fréquents étaient l'anémie (30,6 % avec le pembrolizumab versus 26,9 %) et la neutropénie (12,4 % versus 9,7 %).
Les complications à médiation immunitaires ont concerné 33,9 % des patientes sous pembrolizumab (versus 15,2 %), dont 11,4 % (versus 2,9 %) de grade 3 à 5. À noter un décès dans le groupe pembrolizumab pour une encéphalite immuno-médiée.
La compliance, évaluée par le questionnaire EQ-5D-5L, était meilleure avec l’association chimiothérapie-pembrolizumab qu’avec la chimiothérapie seule.
« Ce large essai international devrait amener à opter pour l’association du pembrolizumab à la chimiothérapie comme standard de soin dans les cancers du col persistants, récurrents ou métastatiques ne pouvant bénéficier d’un traitement curatif », se félicitait la Pr Nicoletta Columbo (Milan) lors de la présentation de l'étude.
(1) Colombo N et al. ESMO 2021, Abstr LBA2_PR
(2) Colombo N et al. NEJM Sept 18, 2021, DOI : 10.1056/NEJMoa2112435
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