« Pendant longtemps nous nous sommes basés surtout sur les études épidémiologiques, qui montraient la relation entre certains paramètres lipidiques et le risque d’infarctus du myocarde (IDM) », a rappelé le Dr Michel Farnier. L’augmentation du risque cardiovasculaire observée en cas d’élévation des taux de LDL-cholestérol a été confortée par les études de corrélation génétique : les sujets ayant un polymorphisme génétique associé à une augmentation du LDL-c tout au long de leur vie ont un risque accru de maladie cardiovasculaire.
La voie des anti-PCSK9
Les études génétiques ont notamment permis de mettre à jour le rôle de la protéine PCSK9, une enzyme sécrétée par le foie qui se fixe aux récepteurs du LDL-récepteur et induit leur dégradation. Ainsi, plus les taux de PCSK9 augmentent, plus celui de LDL-c s’élève. « Mais de nombreuses autres protéines sont impliquées, comme la NPC1L1, ce qui valide a posteriori l’effet additif de l’ézétimibe (qui inhibe cette protéine), associé à une statine », a souligné le Dr Farnier.
Grâce à la génétique, la recherche a connu une véritable accélération : « la protéine PCSK9 a été découverte en 2003, les premiers résultats cliniques avec des inhibiteurs de cette protéine ont été connus en 2012 et deux premiers anticorps monoclonaux anti-PCSK9 ont été enregistrés en 2015 », a indiqué le Dr Farnier. Le blocage de la PCSK9 avec les anticorps monoclonaux est transitoire, et d’autres voies sont à l’étude, notamment le blocage de la synthèse intracellulaire de PCSK9 avec des SiRNA (small interfering ARN). Les premiers résultats suggèrent un bénéfice cardiovasculaire et de plus amples données sont attendues fin 2016.
Autre grande famille de lipides décortiquée par la génétique : celle des triglycérides. « Les données génétiques soulignent le rôle délétère cardiovasculaire du cholestérol contenu dans les « remnants » et des recherches portent sur les facteurs modulant la lipoprotéine lipase », a précisé le Dr Farnier. Des études ont montré que la perte de fonction de l’ApoC3 ou de l’ANGPTL-4 est associée à des taux moindres de triglycérides et une diminution du risque cardiovasculaire, ce qui a conduit à développer des inhibiteurs de ces protéines, en cours d’évaluation dans certaines maladies rares (hyperchylomicronémie).
Résultats négatifs d’un inhibiteur de la CETP
Pour le HDL-cholestérol, la situation est plus complexe car les études de corrélation génétique n’ont pas retrouvé d’augmentation du risque cardiovasculaire pour des taux de HDL-c bas. Et le recours à un inhibiteur de la CETP (cholesteryl ester transfer protein), en association à une statine, s’est montré inefficace dans une étude présentée récemment au congrès de l’American College of cardiology.
Les données sont en revanche nombreuses pour la « quatrième famille » de lipides, celle de la Lp(a) ; les mutations « perte de fonction » sont associées à des taux moindres de Lp(a) et une diminution du risque cardiovasculaire. Des oligonucléotides antisens anti-Lp(a) sont en phase 1 de développement.
D’après la communication du Dr Michel Farnier (Dijon). Session « Recherche translationnelle »
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