Un progrès sans précédent dans le carcinome basocellulaire

DANS le carcinome basocellulaire (CBC), si la chirurgie traite facilement la majorité des cas, ces lésions peuvent parfois progresser vers un stade avancé, localement ou plus rarement métastatique. À ce jour aucun traitement efficace n’existait pour ces derniers cas.

La plupart des CBC sont dus à des anomalies activatrices de la voie de signalisation hedgehog qui entraînent une prolifération des cellules de la couche basale de l’épiderme. Ces anomalies provoquent dans la majorité des cas une perte de fonction de la protéine PTCH1 (patched homologue1) qui inhibe le signal de la protéine SMO (smoothened homologue).

Le vismodegib, petite molécule développée par Genetech/Roche, inhibe la voie SMO. Une étude internationale de phase II dirigée par Sekulic et coll. sur 33 patients avec un CBC métastatique et 71 avec un CBC avancé non opérable (multiples récurrences, faible chance de guérison chirurgicale, risque important de défiguration), recevant 150 mg de vismodegib per os par jour, a montré une réduction de la taille des tumeurs chez 30 % des patients avec CBC métastatique, chez 43 % des patients avec CBC localement avancé. De plus, le taux de réponse complète s’élève à 21 % parmi les patients ayant un CDC localement avancé. Dans les deux cohortes, la durée médiane de la réponse est de 7,6 mois. Cette étude relève que les effets secondaires sont fréquents (30 % des cas) avec notamment des crampes musculaires, une chute des cheveux, une modification du goût, voire sa disparition, une fatigue, une perte de poids. Chez 25 % des patients, les effets secondaires sont sévères avec décès de 7 patients. Chez la moitié, après une durée moyenne de traitement de dix mois, les effets secondaires ont conduit à l’arrêt du traitement.

Néanmoins en janvier 2012, la FDA a approuvé le vismodegib (Erivedge) pour le traitement des formes avancées du CBC.

Naevomatose basocellulaire.

Dans la naevomatose basocellulaire (syndrome de Gorlin), pathologie liée à une copie défectueuse de PTCH1, responsable de centaines de carcinomes basocellulaires défigurants, l’efficacité du vismodegib a été évaluée dans l’étude de Tang et coll. Ce travail de phase II en double insu, menée sur 41 patients, 26 ayant reçu le vismodegib, 15 le placebo, pour une durée prévue de dix-huit mois, a montré des résultats intermédiaires tellement remarquables que le bras placebo de l’étude a été stoppé. Tous les patients ont été traités par vismodegib. Parmi les 41 patients suivis pendant dix-huit mois, le vismodegib a considérablement réduit le taux moyen annuel de nouveaux CBC éligibles pour la chirurgie et réduit la taille des CBC existants. Certains patients ont présenté une régression de tous leurs CBC et aucune tumeur n’a progressé durant le traitement par vismodegib. Mais dans cette étude comme dans la précédente, les effets secondaires sont considérables, conduisant à l’arrêt du traitement chez 54 % des patients.

Pour l’un des chercheurs, le Dr David Bickers (Columbia University Medical Center, New York), « le vismodegib offre une nouvelle option thérapeutique pour les patients ayant une maladie étendue, dont la vie est dévastée par la maladie ». Le défi actuel est de voir si les effets secondaires peuvent être limités par une modification posologique, par une alternance du traitement avec d’autres approches thérapeutiques, telle la thérapie photodynamique. « Une formulation topique efficace du vismodegib (crème ou injectable) pourrait peut-être constituée une thérapie ciblée pour le grand nombre de patients avec un CBC ne présentant pas la forme sévère ou avancée », précise l’éditorialiste John Lear.

Tang et coll, Sekulic et coll. New England Journal of Medecine du 7 juin 2012, pp. 2171 et 2180.