L'arrivée des inhibiteurs des check point immunitaires a constitué une avancée majeure dans le traitement des cancers. La première immunothérapie est un anti-CTLA4, l'ipilimumab, essentiellement efficace dans le mélanome. Puis se sont développés les anti-PD1, qui ont une efficacité assez large dans différents types de cancers chez l'humain, comme le nivolumab ou le pembrolizumab (lire ci-dessous).
Stratégies
« On affronte deux enjeux de taille : la nécessité de choisir les patients susceptibles d'en bénéficier, avec la recherche de marqueurs prédictifs de la réponse thérapeutique (lire page précédente), et le positionnement de ces nouvelles molécules par rapport aux chimiothérapies. Seront-elles synergiques ou antagonistes, l'administration devra-t-elle être séquentielle ou concomitante : on n'a pas de réponse actuellement » explique le Pr François Ghiringhelli (Dijon). Les mêmes questions vont se poser pour l'association avec les thérapies ciblées (celle avec des inhibiteurs de la voie des kinases semble intéressante), puis pour l'association des immunothérapies entre elles.
Plusieurs classes
Trois nouvelles immunothérapies anti-PDL1 (ligand du PD-1) sont en développement (avelumab, atezolizumab et durvalumab) avec une efficacité et une toxicité vraisemblablement très proche.
D'autres voies de recherche ont d'autres cibles que les lymphocytes T. Une société française, Innate Pharma, développe des anticorps ciblant les cellules NK, se positionnant surtout dans le domaine des hémopathies malignes. Quelques travaux ont porté, dans des pathologies rares, sur la modulation des cellules myéloïdes, avec des molécules agissant sur les récepteurs au G-CSF (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor) qui stimulent la formation des cellules macrophagiques.
En hématologie, les lymphocytes T chimériques dans lequel on a introduit le récepteur de type anticorps qui reconnaît et détruit les cellules tumorales ont été évalués dans des essais cliniques aux États-Unis et au Royaume-Uni mais le développement reste modeste en France.
Évaluation
« Avec l'immunothérapie, nous entrons dans une nouvelle ère de la cancérologie, qui nous amène à réfléchir sur la manière de redessiner les essais cliniques, car les toxicités sont différentes, la notion d'effet/dose n'existe plus, et l’évaluation de la réponse selon les critères RECIST n'est sans doute pas la plus pertinente » conclut le spécialiste. « Nous devons reprendre les fondamentaux de l'immunologie, clé essentielle pour maîtriser ces traitements et stratifier les malades ».
D'après un entretien avec le Pr François Ghiringhelli, Centre Georges François Leclerc, Dijon
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