Décrite comme telle depuis sa découverte, la ghréline ne serait pas en réalité l'hormone de la faim, selon une étude INSERM publiée dans « Science signaling ».
Ce constat explique pourquoi les traitements anti-obésité ciblant la ghréline ont échoué jusqu'à présent à contrôler l'appétit. Si cette hormone est associée à la prise de poids, les chercheurs français l'expliquent par un effet direct sur le stockage des graisses, ce qui laisse à penser que d'autres approches anti-ghréline pourraient se révéler efficaces dans le traitement de l'obésité.
propriétés orexigènes
« La ghréline et son unique récepteur, le GHSR pour growth hormone secretagogue receptor, ont été décrits il y a une quinzaine d'années, explique Jacques Pantel, chargé de recherche au Centre de psychiatrie et de neurosciences à l'hôpital Sainte-Anne (Paris) et auteur sénior de l'étude. La ghréline, qui augmente avant les repas et baisse après, est la seule hormone circulante aux propriétés orexigènes à réagir de la sorte. Ce qui explique qu'à l'époque on l'ait qualifiée un peu hâtivement comme l'hormone de la faim ».
Les approches génétiques visant à étudier le rôle endogène de cette hormone ou de son récepteur se sont révélées décevantes. « Quand les gènes de la ghréline ou de son récepteur, sont neutralisés chez la souris, les animaux ne sont pas anorexiques, détaille Jacques Pantel. Plusieurs équipes ont retrouvé les mêmes résultats. L'hypothèse avancée alors, était qu'il existe des mécanismes de compensation par d'autres gènes pour le maintien du poids et in fine la survie de l'espèce ».
Des animaux plus gros sans être gros mangeurs
Ces chercheurs montrent que la raison pourrait être toute autre. En réalité, la ghréline dans des conditions standards n'intervient pas dans la prise alimentaire. « C'est très important de bien faire le distingo entre l'action pharmacologique et l'effet physiologique, souligne-t-il. Les premières observations avaient rapporté une hyperphagie après des injections de ghréline à hautes doses. Dans notre modèle murin, nous avons étudié le phénotype à l'état basal chez des animaux porteurs d'une mutation augmentant la sensibilité à la ghréline. Résultat des courses : ils ne mangent proportionnellement pas plus que leurs congénères mais sont plus gros. La ghréline agit directement sur le stockage des graisses ».
L'originalité de cette approche repose sur l'utilisation d'un nouveau modèle animal. « L'idée était de ne pas supprimer l'expression d'un gène afin d'éviter un éventuel phénomène de compensation, explique-t-il. On a opté pour des rats dont le gène du récepteur GHSR est porteur d'une mutation qui lève le frein naturel à l'activité de la ghréline sur son récepteur. Hypersensibles à la ghréline, les animaux placés en situation de restriction calorique maintiennent mieux leur poids que les animaux contrôles. »
Un bon modèle animal pour la recherche anti-obésité
Si cette mutation du récepteur n'a pas été retrouvée pour l'instant chez l'homme, ce modèle animal naturellement plus gros pourrait être utilisé à court terme pour tester de nouveaux médicaments contre ce mécanisme de stockage des graisses. « La ghréline ne permet pas de modifier la prise alimentaire, résume le chercheur. Mais elle ouvre de nouvelles pistes anti-obésité. »
La ghréline et son récepteur réservent d'autres surprises à l'avenir. Sur la base de ce modèle d'étude, l'équipe de Jacques Pantel travaille actuellement « à réévaluer d'autres fonctions au niveau du système nerveux central (SNC) comme dans le système de récompense, la mémoire et l'apprentissage », conclut-il.
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