Le rôle de l’interleukine (IL) 6 dans la physiopathologie de la polyarthrite rhumatoïde est bien connu. Son récepteur est un tétramère composé de deux sous-unités liant l’IL6 (ou récepteur IL6Rα) et deux protéines gp130, dont l’expression est ubiquitaire. L’IL6Rα est exprimé par les hépatocytes, les cellules intestinales, les cellules immunitaires (neutrophiles, monocytes/macrophages, lymphocytes CD4) et les mégacarocytes. L’IL6 active les cellules de trois façons différentes : la voie classique sur les cellules exprimant son récepteur membranaire ; la transsignalisation sur les cellules n’exprimant pas le récepteur IL6Rα mais activées par le complexe IL6/IL6Rα soluble ; la transprésentation où les récepteurs cellulaires membranaires IL-6Rα lient les protéines gp130 d’une cellule voisine. Elle a également de nombreuses fonctions, comme la croissance/prolifération cellulaire, l’hématopoïèse, l’activation des cellules immunitaires et la régénération hépatique.
Plus de 70 % de réponse ACR20
Deux anticorps anti-IL-6Rα, le tocilizumab et le sarilumab, sont efficaces dans la polyarthrite rhumatoïde et sont utilisés depuis plusieurs années. De plus, deux anticorps anti-IL6 ont été testés, et seul le sirukumab a démontré une efficacité dans la polyarthrite rhumatoïde. L’olokizumab est un nouvel anticorps anti-IL6 qui est dirigé contre un site antigénique différent des deux anticorps précédents.
Ainsi, une étude randomisée multicentrique en double aveugle (1), a comparé deux doses d’olokizumab (64 mg toutes les deux ou quatre semaines) à l’adalimumab ou au placebo (selon une répartition 2 :2 :2 :1), chez des patients ayant une polyarthrite rhumatoïde active en échec au méthotrexate. Le traitement par méthotrexate était maintenu. L’objectif principal était de démontrer la supériorité de l’olokizumab versus placebo et sa non-infériorité par rapport à l’adalimumab. Le critère principal de jugement était une amélioration ACR20 après 12 semaines de traitement. Au total, plus de 1 600 patients ont été randomisés dans les groupes respectifs (464/479/462/243) et leurs caractéristiques à l’inclusion étaient identiques. Après trois mois de traitement, l’efficacité de l’olokizumab était supérieure à celle du placebo. En effet, la réponse ACR20 atteignait respectivement 70,3 % et 71,4 % chez les patients traités par olokizumab (toutes les deux ou quatre semaines) versus 44,4 % sous placebo. Elle était non inférieure à celle de l’adalimumab (66,9 %). À 24 semaines de traitement, environ 50 % des patients sous olokizumab avaient une réponse ACR50, contre 22,6 % dans le groupe placebo. La proportion de patients en rémission DAS28 était de 11 à 12 % dans le groupe olokizumab versus 4,1 % dans le bras placebo.
Et le profil de tolérance ?
La tolérance du traitement était identique dans les différents groupes en termes d’effets secondaires graves et d’infections sévères (1,3 % et 1,5 % dans les groupes olokizumab versus 1,6 % sous placebo). L’immunogénicité était observée chez respectivement 3,8 % et 5,1 % des patients sous olokizumab toutes les deux semaines et quatre semaines. Deux patients du groupe olokizumab toutes les quatre semaines ont développé des anticorps neutralisants, dont un n’avait pas atteint la réponse ACR20.
Cette étude confirme, avec l’olokizumab, l’efficacité de l’inhibition de l’IL6. La proportion de patients, avec une réponse ACR50, est plus importante dans cet essai que dans celui du sirukumab. Mais dans cette étude, il s’agit du critère secondaire. De plus, sa très courte durée et le nombre encore faible de patients traités par cette molécule ne permettent pas de bien estimer sa tolérance, en particulier les risques cardiovasculaires, digestifs et carcinologiques.
(1) Smolen J et al. Olokizumab vs placebo or adalimumab in rheumatoid arthritis, N Engl J Med 2022; 387:715-26
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