Toujours plus de thérapies protéiques

Il s’agit de l’une des maladies génétiques dont les mutations sont le mieux connues, et aussi la plus fréquente des maladies autosomiques récessives mortelles : la mucoviscidose est liée à des mutations du gène CFTR (il en existe plus de 2 000) qui provoquent soit l’absence soit des anomalies de fonction de la protéine CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), intervenant dans la sécrétion et le transport des ions chlorure au niveau épithélial. Elle est responsable d’une atteinte multisystémique touchant le pancréas, l’intestin et le poumon principalement. La bronchopathie obstructive fait le pronostic de la maladie avec des infections chroniques débouchant vers l’insuffisance respiratoire terminale.

Les premières thérapies protéiques visaient les altérations d’activité de la protéine CFTR, caractéristiques de certaines mutations. L’ivacaftor (Kalydeco) restaure sa fonction en maintenant la protéine en conformation ouverte afin de laisser passer le chlorure. Les bénéfices cliniques sont très importants sur le plan respiratoire, la plupart des patients sont très répondeurs, et l’évolution de la maladie est ralentie. L’ivacaftor s’adresse à toute une série de mutations qui concernent 10 % des patients aux États-Unis. Elle est prescrite dès l’âge de 1 an.

Un essai sur six mois en cours

En France, la mutation la plus fréquente (80 % des cas) est la mutation delta F508 associée à une dégradation de la protéine CFTR. Les homozygotes peuvent être traités par l’association du lumacaftor, qui limite sa dégradation, à l’ivacaftor, qui stimule son activité, soit l’Orkambi, qui a l’ATU en France pour les plus de 12 ans homozygotes. Aux États-Unis, cette association est remplacée par une formulation analogue, le Symdeko (tezacaftor-ivacaftor), mieux tolérée, pour les plus de 6 ans. L’Orkambi concerne 50 % des patients, mais la moitié ne sont pas répondeurs sur le plan respiratoire.

L’association de molécules de troisième génération (VX-440 et VX-152) au Symdeko laisse espérer des bénéfices, y compris pour les hétérozygotes delta F508 (en trans avec une autre mutation pathogène). « Les résultats de ces triples associations sont très encourageants à un mois quant au bénéfice sur la fonction respiratoire. Un essai sur six mois est en cours sur deux associations triples (tezacaftor-ivacaftor et VX-440 ou VX-152). S’il est positif, ce sont 80 % des patients porteurs à l’état homozygote ou hétérozygote de la mutation delta F508 qui pourraient être traités », confirme la Pr Isabelle Sermet-Gaudelus de l’hôpital Necker - Enfants malades (APHP).

Pas de données à long terme

Il persiste cependant des inconnues sur ces thérapies protéiques. On peut effectivement envisager de les donner à vie, mais on n’a pas résolu la question de la tolérance (effets secondaires hépatiques pour certains, risque de cataracte mis en évidence chez l’animal) ni celle d’éventuels phénomènes d’échappement. On manque encore de recul pour évaluer leur impact sur le plan infectieux et sur celui de la survie, et elles ne permettent pas de faire l’impasse sur les autres traitements symptomatiques.

Enfin, certains patients sont porteurs de mutations non accessibles à ces thérapies, en particulier les mutations non-sens. Un essai thérapeutique avec une petite molécule empêchant le ribosome de décoder les codons stop prématurés va débuter. Actuellement, on travaille plus en amont sur l’ARN messager, ce qui pourrait permettre d’avoir des traitements qui ne seraient pas spécifiques à une mutation.

Entretien avec la Pr Isabelle Sermet-Gaudelus (hôpital Necker - Enfants malades, APHP)