La médecine fœtale fait l'objet de plus en plus d'attention dans le domaine des maladies malformatives et des pathologies congénitales rares. Le caractère très particulier et les contraintes techniques de ce type d'intervention imposent de repenser l'approche de l'expérimentation clinique.
Entre 2000 et 2008, chaque année, 40 à 80 articles ayant pour thème un essai clinique de chirurgie fœtale sont référencés. Depuis 2009, ce nombre s'est envolé pour atteindre plus de 120 par an. Cette statistique simple donne un aperçu de l'intérêt croissant pour ces nouvelles approches.
Traiter lors de la vie fœtale des maladies qui exposent à une malformation irrécupérable après la naissance, l'idée semble aller de soi mais est difficile à mettre en application. Même si l'intervention se borne à administrer un médicament directement dans le fœtus, via la veine ombilicale, la galénique pose déjà d'immenses problèmes. « La plupart du temps, en l'absence de développement spécifique pour ce stade de la vie, on va adapter au fœtus ce qui existe déjà chez le nouveau-né », explique le Pr Julien Stirnemann, gynécologue-obstétricien au service d'obstétrique et de médecine fœtale à l'hôpital universitaire Necker-Enfants malades (AP-HP).
Un rationnel pas toujours évident
Mais le principal frein réside dans l'établissement de la balance bénéfices/risques. « Idéalement, on voudrait viser la guérison, mais ce n'est envisageable que dans une petite minorité de cas, explique le Pr Stirnemann. De plus, pour justifier une intervention, il faut un rationnel clair, qui n'est pas toujours évident à établir chez le fœtus », poursuit-il.
En effet, rares sont les cas faciles à trancher, comme les troubles du rythme cardiaque fœtal. « Il faut donner des doses énormes à la mère, proches de la dose toxique, pour parvenir à passer la barrière placentaire, enchaîne le Pr Stirnemann. Une administration directement au fœtus a du sens car elle réduirait le risque pour la mère et la grossesse. »
Dans la loi française, les indications de médecine fœtale sont les mêmes que celles de l'interruption médicale de grossesse
Pr Yves Ville, hôpital Necker-Enfants malades
Il y a un consensus pour dire que les indications à retenir pour la médecine fœtale sont celles pour lesquelles on ne peut pas garantir une survie sans malformation, même avec le meilleur traitement postnatal. « Dans la loi française, ces indications sont les mêmes que celles de l'interruption médicale de grossesse », rappelle le Pr Yves Ville, chef du service obstétrique-maternité, chirurgie médecine et imagerie fœtales de l'hôpital Necker-Enfants malades. Le bénéfice est incertain en raison du manque de point de repère dans ces indications, comme l'explique la Pr Marie-France Mamzer, professeure d'éthique et de médecine légale à l'université de Paris : « En temps normal, les grossesses n'arrivent pas à terme. On ne dispose pas des éléments sémiologiques échographiques et biologiques pour reconstituer l'histoire naturelle de la maladie. »
« On connaît l'histoire naturelle, mais elle est probabiliste, réagit le Pr Ville. Certaines malformations ont plus de 80 % de risque de causer des séquelles, d'autres moins de 10 %. Dans le premier cas, il y a un intérêt évident à intervenir in utero ; dans le second cas, il n'y a aucun intérêt. Le vrai problème va concerner toutes les pathologies qui sont entre les deux. »
Il existe quelques pathologies pour lesquelles le risque de séquelles est suffisamment important pour justifier d'intervenir avant la naissance : la hernie diaphragmatique, l'épanchement compressif, le syndrome transfuseur-transfusé (voir page 12), certaines infections fœtales comme l'infection à cytomégalovirus et, bien sûr, l'anémie fœtale qui est la première indication historique de la médecine fœtale. Cette pathologie se caractérise par une allo-immunisation, c’est-à-dire par la production d’anticorps maternels dirigés contre l’antigène D du système Rhésus, dont la mère est dépourvue mais qui est présent chez son enfant. La découverte d’une anémie fœtale peut survenir soit lors de la surveillance d’une situation à risque (immunisation connue de la patiente), soit par la découverte fortuite d’une ascite ou d’une anasarque fœtale à l’échographie.
Quelle que soit l'indication, seuls les centres pluridisciplinaires de diagnostic prénatal (CPDPN), au nombre d'une cinquantaine en France, sont habilités à proposer une intervention de médecine fœtale, un acte qui reste rare en France.
De nouvelles indications en vue
Plus récemment, des chercheurs des universités d'Ottawa, de Washington et de San Francisco ont publié le cas clinique du fœtus d'une femme de 37 ans atteint d'une maladie lysosomiale : la maladie de Pompe (1). Le fœtus a été traité avec une enzyme recombinante, l'alglucosidase alfa, dans le cadre d'une étude de phase 1 qui doit comporter huit patients au total.
L'enfant ne présentait pas les déficits moteurs caractéristiques de la maladie : il était capable de marcher de façon indépendante dès l'âge de 11 mois et demi alors que son grand frère, atteint de la même pathologie, a souffert d'une importante hypotonie et d'un retard développemental. Les niveaux de créatine kinase (CPK) étaient normaux dès la naissance, alors qu'ils sont anormalement élevés dans les cohortes de malades nés sans intervention anténatale.
Il existe des maladies génétiques pour lesquelles il y a un véritable intérêt à traiter en anténatal
Pr Tania Attié-Bitach, hôpital Necker (AP-HP)
Une approche similaire pourrait être exploitée dans la prise en charge de la dysplasie ectodermique hypohidrotique liée à l'X, caractérisée par une absence de développement des glandes sudoripares. En 2018, l'injection d'une protéine recombinante à deux fœtus humains leur a permis un développement normal (2). « Donner la protéine après la naissance expose le patient à un risque de réponse immunitaire contre le traitement », commente le Pr Stirnemann.
La Pr Tania Attié-Bitach, du service d'histologie, embryologie et cytogénétique de l'hôpital Necker (AP-HP), ajoute qu’« il existe des exemples de maladies génétiques, comme l'achondroplasie, causée par une mutation de la FGFR3, pour lesquelles il y a un véritable intérêt à traiter en anténatal ».
Le spina bifida, une indication controversée ?
En 2011, une collaboration de chercheurs de plusieurs universités américaines avait démontré, dans une étude sur 183 patients (3), qu'une intervention anténatale de correction de la myéloméningocèle (la forme la plus commune de spina bifida) donnait de meilleurs résultats pour l'enfant à naître qu'une opération à la naissance.
Une approche non dénuée de risque pour la santé de la mère et le bon déroulement de la grossesse, avec une amélioration chez 30 % des enfants opérés in utero, comparés à l'opération après leur naissance, mais aussi une aggravation dans 20 % des cas. « Les dommages causés par l’agressivité du liquide amniotique sur la moelle épinière ont lieu tellement tôt dans la grossesse que le bon moment pour opérer se joue à quelques jours ou semaines près, c'est pourquoi nous ne sommes pas du tout certains que cela serve à quelque chose », explique le Pr Ville, dont le centre est l'un des deux à le proposer.
L'IMG, alternative ou filet de sécurité ?
Méthodologiquement, il est compliqué en effet d'évaluer une intervention in utero. « C'est très difficile de faire entrer un couple dans un protocole d'évaluation contre placebo, surtout quand il y a à côté la possibilité de demander une interruption médicale de grossesse », précise le Pr Stirnemann.
Pour le Pr Ville, le libre accès tout au long de la grossesse à l'IMG est, au contraire, un atout pour la recherche. « Quand on autorise l’interruption médicale de grossesse jusqu'au terme, on sauve beaucoup plus d'enfants qu'on ne tue de fœtus, affirme-t-il. Les couples sont plus enclins à accepter une intervention in utero s’ils savent qu'ils peuvent jusqu'au bout opter pour l'interruption de grossesse. »
En Italie, l'IMG est autorisée jusqu'à 22 semaines. Or, « avec une pathologie comme la hernie diaphragmatique, personne ne peut établir un pronostic à 22 semaines, explique le Pr Ville. La décision la plus fréquente est donc d'interrompre la grossesse et non pas de tenter de corriger la malformation ».
Il y a presque deux ans, les chercheurs de Necker sont parvenus à emboliser une tumeur cérébrale rare et très agressive d'un fœtus. « Pour convaincre de lancer l’opération, nous n'avions que des éléments sur l'évolution clinique de la tumeur si on ne fait rien », indique le Pr Ville, qui est persuadé que la patiente n'aurait pas accepté l'opération sans la possibilité d'avorter tardivement dans la grossesse. Depuis deux ans, cette opération a été reproduite à quatre reprises.
A contrario, dans des contextes où l’accès à l’IMG est restreint, comme aux États-Unis, l'impossibilité d’avorter pour malformations augmente l'attractivité des essais de thérapie fœtale. Ainsi, des médecins américains ont développé une technique chirurgicale d'opération du spina bifida via une ouverture identique à celle pratiquée lors d'une césarienne. Une technique que n’envisageraient pas leurs collègues européens.
(1) J. Cohen et al, N Engl J Med, vol 387, p 2150-2158, décembre 2022
(2) H. Schneider et al, N Engl J Med, vol 378, p1604-1610, avril 2018
(3) S. Adzick et al, N Engl J Med, 2022. DOI:10.1056/NEJMoa1014379
