La maladie de Huntington est causée par une altération génétique sur le chromosome 4, qui entraîne la production d’une forme anormale et toxique de la protéine huntingtine, qui joue habituellement un rôle clé dans la survie des cellules nerveuses. Cette anomalie génère une dégénérescence progressive des neurones, entraînant des troubles moteurs, cognitifs et psychiatriques chez les patients.
Dans le développement de la maladie, une question reste en suspend : Comment se fait-il que deux patients, porteurs de la même anomalie génétique, puissent développer la maladie avec parfois 20 ans d’écart ? Il existe en effet une grande variabilité dans le délai d’apparition de cette affection neurodégénérative héréditaire, et la cause reste inconnue.
Cette semaine, dans la revue « Nature Neuroscience », des chercheurs du Karolinska Institutet en Suède, et de l’université de Colombie-Britannique, au Canada, annoncent avoir résolu ce mystère. L’équipe rapporte avoir découvert un variant génétique – un polymorphisme nucléotidique, ou SNP – situé dans le promoteur du gène huntingtine, et qui influence le délai de manifestation de la maladie. « Ce qui est intéressant avec ce nouveau SNP c’est que, selon l’allèle sur lequel il se situe, il pourra retarder ou au contraire accélérer le développement de la maladie », explique le Dr Kristina Becanovic, premier auteur de l’étude. Rappelons que tous les patients atteints de la maladie de Huntington possèdent une copie saine du gène huntingtine, et une copie mutée.
Après avoir génotypé environs 500 patients atteints de la maladie, les auteurs montrent que lorsque le SNP en question se trouve sur l’allèle codant pour la protéine normale, les patients développent les signes moteurs caractéristiques de la maladie de manière prématurée. Au contraire, lorsque le variant se situe sur l’allèle codant pour la protéine mutée, il a un effet protecteur: les patients développent les premiers signes de la maladie en moyenne 10 ans plus tard que les autres, parfois même 17 ans plus tard.
D’après le Dr Becanovic, le SNP agirait en bloquant l’action du facteur de transcription NF-kappaB, impliqué dans l’activation du gène huntingtine. Ainsi, lorsque le SNP agit sur la transcription du gène sauvage, il empêche la synthèse d’une protéine clé dans la survie des neurones, laissant libre court à la protéine mutée et précipitant la maladie. Lorsque qu’il agit sur la transcription du gène muté, il inhibe la synthèse de la protéine toxique et retarde l’apparition de la maladie.
« C’est une découverte extrêmement importante pour concevoir des traitements qui non seulement peuvent réduire les symptômes mais aussi protèger le cerveau. Il y a eu pas mal d’efforts de recherche pour mettre sous silence l’expression du gène muté, cette approche va d’ailleurs bientôt être testée en clinique, note le Dr Becanovic. Notre travail est le premier à venir renforcer l’hypothèse selon laquelle ce type d’approche peut aider les patients en ralentissant l’avancée de la maladie ».
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