SEULEMENT deux régions du cerveau sont connues pour héberger durant la vie adulte une neurogenèse importante : le bulbe olfactif et le gyrus dentelé de l’hippocampe. « Les nouveaux neurones dans ces deux régions, au cours de la vie adulte, sont en général petits et agiraient un peu comme des contrôleurs de volume sur des signaux spécifiques. Dans notre étude, nous avons recâblé un circuit cérébral de haut niveau qui ne subit pas naturellement de neurogenèse, et ceci a restauré une fonction en grande partie normale » explique le Pr Jeffrey Macklis (Université de Harvard, Cambridge, et Harvard Medical School, Boston, États-Unis), qui a co-dirigé le travail.
La preuve du concept.
« Alors que les progrès de la biologie du développement et des cellules souches nous laissent penser que nous pourrions guider le développement très précis de types neuronaux a des fins thérapeutiques dans la SLA, le traumatisme médullaire et d’autres maladies, nous ne savions pas si de tels neurones pourraient en fait s’intégrer dans le circuit, se connecter et fonctionner. Notre étude en apporte la preuve du concept. »
Pour cela, les équipes des Prs Jeffrey Macklis, Jeffrey Flier et Matthew Anderson (Harvard Medical School) ont uni leurs compétences pour tester ce concept chez la souris. Ils ont choisi une race génétiquement déficiente en récepteur pour la leptine qui déclare une obésité morbide (souris db/db).
« Nous avons choisi ce circuit très compliqué dans l’hypothalamus car on peut mesurer très clairement son résultat : non seulement l’obésité, mais aussi les modifications de glycémie, d’insulinémie et de poids entre les masses grasse et maigre. »
De précédentes recherches avaient suggéré que 4 classes principales de neurones permettaient au cerveau de traiter le signal leptine.
Czupryn et coll. ont prélevé des neurones hypothalamiques a des stades précis du développement chez des souris embryonnaires normales. Ils ont introduit dans ces neurones immatures la protéine de marquage en vert fluorescent. Puis ils ont microtransplanté un petit nombre de ces neurones dans l’hypothalamus des souris db/db, s’aidant d’un microscope à ultrasons de haute résolution, et ont créé ainsi un hypothalamus chimérique.
Des synapses fonctionnelles.
Une série d’analyses approfondies a permis de constater que les neurones transplantés survivent et se différencient structurellement, moléculairement et électrophysiologiquement dans les 4 sous-types de neurones essentiels pour le signal leptine. Les nouveaux neurones s’intègrent fonctionnellement dans le circuit, forment des synapses fonctionnelles excitatrices et inhibitrices. Ils répondent à la leptine, à l’insuline et au glucose. Les souris ainsi traitées présentent une restauration partielle de leur sensibilité à la leptine, une amélioration de leur hyperglycémie et perdent environ 30 % du poids, en comparaison des souris non traitées ou traitées par d’autres approches.
« Le fait que ces cellules embryonnaires s’intègrent aussi bien dans le circuit neuronal natif nous donne beaucoup d’espoirs sur la possibilité d’appliquer des techniques similaires pour d’autres maladies neurologiques et psychiatriques dans notre laboratoire », confie le Pr Anderson.
« La prochaine étape, pour nous, consistera à poser les mêmes questions pour d’autres régions du cerveau et la moelle épinière, des régions impliquées dans la SLA et dans les traumatismes médullaires », laisse entrevoir le Pr Macklis.
Science 25 novembre 2011, Czupryn et coll., p 1133
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