La protéine G sur la sellette dans le mélanome uvéal

LA VOIE de la protéine G semble jouer un rôle prépondérant dans la survenue du mélanome uvéal, selon des dermatologues canadiens. Dans une étude parue dans le « New England Journal of Medicine », l’équipe du Dr Catherine Van Raamsdonk vient de montrer que deux gènes, codant pour les sous-unités alpha, GNAQ et GNA11, sont mutés dans 83% des cas de ce cancer de l’œil. Ce sont les principales observations tirées de l’analyse génomique de 713 patients ayant une néoplasie mélanocytaire. Parmi eux, il existait 186 mélanomes uvéaux.

Le mélanome uvéal est une néoplasie se développant à partir des mélanocytes du plexus choroïde, du corps ciliaire et de l’iris de l’œil. Contrairement aux autres mélanomes cutanés, le mélanome uvéal est dépourvu des mutations de BRAF, NRAS ou KIT. Les altérations cytogénétiques sont caractéristiques et il existe un risque élevé de métastases hépatiques.

Dans l’échantillon, des mutations des gènes GNAQ et GNA11 suggèrent que l’activation des sous-unités G alpha_q et G alpha ₁₁ est la voie préférentielle de développement du mélanome uvéal. Alors que les deux sous-unités G alpha présentent des séquences d’acides aminés homologues à 90%, toutes deux participent à transmettre le signal entre les récepteurs couplés à la protéine G et les effecteurs d’aval, tels que les protéines kinases A et C.

Dans une moindre mesure, les chercheurs ont montré que les mutations des 2 gènes sont fréquentes également chez les patients ayant des nævus bleus. Ce qui semble cohérent avec le fait que ces sujets sont à risque de développer un mélanome uvéal. Il semble néanmoins exister des différences dans le rôle respectif des deux gènes dans la néoplasie mélanocytaire. En effet, confirmant les résultats d’une étude précédente, l’équipe du Dr Van Raamdonk a également montré que les mutations du gène GNA11 donnent davantage de métastases hépatiques.

UV et stress oxydatif

Dans un éditorial accompagnant l’article, le Dr Meenhard Herlyn fait remarquer que les données épidémiologiques mettent en cause l’irradiation aux ultraviolets (UV) dans la survenue de mélanomes uvéaux et cutanés. Or les mutations des gènes GNAQ et GNA11 ne sont pas classiquement associées aux UV à ondes moyennes (315 à 280 nm). Et pour ce qui est des UV à ondes longues (320 à 400 nm), leur effet sur l’ADN est encore moins clair, d’autant qu’ils produisent des radicaux libres, majorés en grande partie par la mélanine. Les effecteurs en aval des sous-unités G alpha q et G alpha 11 méritent également d’être identifiés et sont des cibles thérapeutiques potentielles. Celà étant, comme les mutations de ces deux gènes ne sont suffisantes à elles-seules pour induire une transformation maligne, il existe sans aucun doute d’autres aberrations déterminantes dans la génèse du mélanome uvéal.

N Engl J Med 2010; 363:2191-9