Du traitement substitutif à la réparation…

La maladie de Fabry est une maladie de surcharge de transmission génétique liée au chromosome X, due au déficit en α-galactosidase A lysosomale, une hydrolase acide. Le déficit enzymatique conduit à l’accumulation du globotriaosylcéramide (ou GL-3) dans les lysosomes de tous les tissus de l’organisme.

La forme classique de la maladie commence dans l’enfance par des acroparesthésies, des angiokératomes, des douleurs abdominales et une microalbuminurie. Avec l’âge, l’affection évolue vers une maladie multisystémique avec insuffisance rénale, complications cardiovasculaires et cérébro-vasculaires. Celles-ci réduisent l’espérance de vie.

Du fait de sa faible prévalence et de la non-spécificité de ses symptômes, la maladie de Fabry reste sous-diagnostiquée et souvent avec retard.
Les manifestations cardiaques, présentes chez plus d'un patient sur 2, s’intègrent en général dans une atteinte polyviscérale mais l’atteinte peut être prédominante voire isolée et faire alors porter par erreur le diagnostic de cardiomyopathie hypertrophique idiopathique. Ces manifestations apparaissent chez l’adulte jeune et sont source d’une morbimortalité élevée. Elles sont accessibles aux traitements habituels.
L’enzymothérapie substitutive permet d’obtenir des bénéfices cliniques, mais son efficacité reste incomplète. Elle est par ailleurs grevée de contraintes liées au mode d’administration par perfusions à vie toutes les deux semaines, ainsi que d’effets secondaires liés à la production d’anticorps contre l’enzyme exogène.
Dans de nombreuses maladies lysosomales, dont la maladie de Fabry, des mutations conduisent à un mauvais repliement de la protéine et un défaut de sa structure tridimensionnelle. En conséquence, elle est dégradée prématurément par les systèmes de contrôle de qualité associés au réticulum endoplasmique.

Chaperon : réussite à l’oral…

Des chaperons moléculaires sont naturellement présents et aident les polypeptides naissants à se replier correctement selon leur structure tertiaire. Les chaperons pharmacologiques stabilisent les protéines lysosomales mutantes mal repliées.
Le migalastat, un sucre iminé analogue du galactose, a été testé comme chaperon pharmacologique dans des études qui ont montré son excellent profil de sécurité. Dans l’étude ATTRACT, un essai randomisé en ouvert de 18 mois contre comparateur actif, le critère clinique composite (événements rénaux, cardiaques, cérébro-vasculaires et décès) a été observé chez 29 % des patients du groupe migalastat et 44 % des patients dans le groupe enzymothérapie substitutive. L’étude FACETS était une étude contrôlée randomisée à double insu contre placebo, d’une durée de 6 mois, suivi d’une phase d’extension en ouvert de 18 mois. Elle a porté sur 67 patients des deux sexes. Les résultats ont mis en évidence la réduction du substrat de la maladie, l’amélioration de la fonction rénale et de la masse ventriculaire gauche sous migalastat, ainsi que sa bonne sécurité d’emploi.
Au terme de ce programme de recherche clinique, une autorisation de mise sur le marché (AMM) a été obtenue pour le Galafold (migalastat, Amicus Therapeutics), premier traitement oral de cette maladie rare en Europe. Le produit est autorisé en première ligne dans le traitement au long cours de la maladie de Fabry chez les patients de 16 ans et plus ayant une pathologie confirmée et dont la mutation est sensible au migalast. L'AMM couvre 269 mutations pouvant être à l'origine de la pathologie, soit 35 % à 50 % de l’ensemble des malades.

Symposium satellite organisé par Amicus Therapeutics dans le cadre du SSIEM (Society for the Study of Inborn Errors of Metabolism) 2016.