Les agonistes du récepteur du GLP1 (arGLP1) sont déjà sur le marché depuis bientôt 10 ans, leur efficacité sur les glycémies et le poids sont reconnus et leur usage de plus en plus répandu. Mais nombre de sujets DT2 ne sont pas aux objectifs sous arGLP1 et de l’ordre de 40 % y seraient non-répondeurs d’emblée ou à court terme.
Le GLP1 agit en stimulant la sécrétion d’insuline et en freinant celle du glucagon selon le taux de glucose dans le sang (il est glycémie-dépendant). Il agit aussi sur la satiété et la vidange gastrique.
L’autre peptide digestif, le GIP, est connu depuis des années, mais il ne trouvait pas d’usage thérapeutique. Comment l’expliquer ? Secrété par les cellules K entéro-endocrines, il stimule aussi la sécrétion d’insuline, mais de façon modeste tant que les glycémies sont supérieures de la normale. La réponse serait restaurée après un temps suffisamment long d’euglycémie. Par ailleurs, le récepteur du GIP est hautement exprimé dans le tissu adipeux et celui-ci jouerait un rôle dans la régulation de la lipolyse et de la lipogenèse du tissu adipeux.
D'où l'idée d'associer les deux molécules.
Une étude pilote (phase 2) vient d’être publiée, elle portait en tout 318 diabétiques de type 2, randomisés en 6 groupes (1: 1: 1 : 1: 1: 1) pour recevoir soit le LY3298176, un double agoniste GLP1 et GIP injectable hebdomadaire, 1 fois par semaine (1, 5, 10 ou 15 mg/semaine), soit le dulaglutide (1,5 mg/semaine) soit un placebo pendant 26 semaines. 81 % ont terminé l’étude. Les patients avaient un âge moyen de 57 ans, 47 % de femmes, un IMC 33 kg/m2, ancienneté de diabète de 9 ans, l'HbA1c de base 8,1 %.
Une forte diminution de l’HbA1c et du poids
À 26 semaines, l’effet de LY3298176 sur l’HbA1c était dose dépendant entre -0,7 % et -2,4 % vs 1,2 % pour le dulaglutide. À 26 semaines, à la dose sous-maximale de 10 mg/semaine, 90 % des sujets étaient en dessous de 7 % d’HbA1c et 82 % sous 6,5 % d’HbA1c, contre 52 % pour le dulaglutide.
Pour l’évolution pondérale de -8,7 à 11,3 kg pour les deux plus fortes doses de LY329817 contre 2,7 kg avec le dulaglutide. Qu’il s’agisse de l’objectif de perte de poids de 5 ou de 10 % le LY3298176 était plus efficace que le dulaglutide de même pour la réduction du tour de taille : jusqu’à -10,2 cm à la plus forte dose !
Au total, 13 (4 %) des 316 participants des six groupes de traitement ont présenté 23 événements indésirables graves. Les événements gastro-intestinaux (nausées, diarrhée et vomissements) furent les effets indésirables les plus courants pendant le traitement principalement à la forte dose (15 mg/semaine) de LY329817.
Ces données sont très impressionnantes et ouvrent sur la perspective du recours à ces doubles agonistes, de deux peptides du tractus digestif corrigeant en synergie plusieurs défauts du métabolisme intermédiaires des patients DT2. Les phases 3 sont lancées, patientons !
Professeur émérite à l'université Grenoble-Alpes
Juan Pablo Frias et al. Efficacy and safety of LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist, in patients with type 2 diabetes: a randomised, placebo-controlled and active comparator-controlled phase 2 trial. www.thelancet.com Published online October 4, 2018 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(18)32260-8
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