Le lixisenatide est un agoniste du récepteur du GLP1 d’action courte (3-5 heures), alors que ses effets sur les glycémies s’exercent tant sur le repas qui suit l’injection que sur les repas suivants. Comment expliquer ce phénomène ?
Les auteurs ont constitué deux groupes de 14 patients DT2, qui ont reçu soit de la glargine cinq jours, puis ajout lixisenatide, soit l’inverse. Les glycémies, insulinémie, C-peptide, glucagon, ont été mesurées après une hyperglycémie provoquée IV (HPIV), ainsi qu’après un repas. Une mesure de la vitesse de vidange gastrique (VG) sur 8 heures, après le petit-déjeuner et après le repas suivant (toutefois décalé 8 heures après le petit-déjeuner) a aussi été réalisée.
Sur l’HPIV, lorsque la glargine précède, elle abaisse la glycémie à jeun (GAJ), améliore le profil glycémique et accroît modérément le premier pic d’insulinosécrétion. Le lixisenatide n’a pas d’effet supplémentaire sur la GAJ, améliore un peu plus la tolérance au glucose, accroît de façon très marquée l’insulinosécrétion, dans ses première et deuxième phases.
Lorsque le lixisenatide est d’abord administré, ces phénomènes sont confirmés et la sécrétion d’insuline est bien plus améliorée sous glargine, du fait de l’imprégnation en lixisenatide.
Après un repas test, en débutant par la glargine, on voit que celle-ci améliore le profil glycémique – GAJ et GPP. L’ajout du lixisenatide ne montre pas d’amélioration supplémentaire remarquable sur le post-petit déjeuner seul, alors que la sécrétion d’insuline post-repas est totalement abolie, mais elle est améliorée au repas qui suit. Ceci tient à l’effet sur la VG, qui est considérablement ralentie, en somme il se produit selon les auteurs « une épargne de la sécrétion d’insuline » au petit-déjeuner qui permettrait une meilleure sécrétion d’insuline au repas suivant. Ceci est un effet indirect du lixisenatide, car celui-ci n’est plus du tout présent dans le sang circulant alors.
Le glucagon est très bien freiné par le lixisenatide après le premier repas, sans bénéfice sur le suivant.
La synergie entre glargine et lixisenatide s’exprime par une amélioration de la sécrétion résiduelle d’insuline (première et deuxième phase), le lixisenatide est très efficace sur la VG qui suit l’injection, et donc écrase les GPP de façon très marquée pour ce seul repas. Le glucagon est freiné par lixisenatide après les deux repas étudiés.
Commentaire du Pr Serge Halimi*
Meyer J et al. Mécanismes d’action expliquant les effets du lixisenatide associé à l’insuline
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