Traiter en stimulant un suppresseur de tumeur

EN TESTANT des traitements de cancer anaplasique de la thyroïde des chercheurs américains ont eu la surprise de découvrir une molécule susceptible d’augmenter l’activité d’un gène suppresseur de tumeur. Une fonction, expliquent-ils, assez rare parmi les antitumoraux, qui habituellement « éteignent » les gènes impliqués.

L’équipe de John Copland (Jacksonville) savait, à la lumière de travaux antérieurs, qu’une molécule baptisée RS5444 se lie à la protéine PPAR-gamma, un facteur de transcription humain qui stimule l’expression de nombreux gènes. Ils savaient également que les cellules du cancer anaplasique de la thyroïde traitées par ce RS5444 expriment la protéine p21, un inhibiteur de la croissance des cellules tumorales. D’ailleurs RS5444 associé à d’autres chimiothérapies avait donné des résultats positifs chez l’animal. Ce qu’ils ne savaient pas, en revanche, était comment ces réactions se produisaient.

Le gène PPAR-gamma.

C’est ainsi qu’est né un essai clinique de phase I/II associant RS5444 et paclitaxel en traitement du cancer anaplasique de la thyroïde. Les chercheurs étaient surtout intéressés par la façon dont la molécule pouvait interrompre les voies de signalisation intracellulaires. Ils pensaient montrer l’extinction du gène PPAR-gamma.

En pratique, ils ont découvert l’inverse. Quelques heures après son administration, RS5444 se lie à la protéine PPAR-gamma, qui à son tour active l’expression du gène suppresseur de tumeur RhoB et par là même de sa protéine. Elle-même induit la transcription de la protéine p21 qui inhibe la réplication et la croissance cellulaires. La preuve en été apportée dans des cellules où RhoB avait été bloqué ; en présence de RS5444 la protéine p21 ne pouvait être activée. Ce qui suggère bien que RhoB agit comme un suppresseur de tumeur, inhibé au cours du cancer anaplasique.

En expérimentation animale, le traitement testé divise par quatre la croissance tumorale. Les espoirs de l’équipe viennent des manipulations possibles de cette voie de signalisation chez l’humain et de l’inhibition de RhoB dans d’autres cancers tels ceux de la tête et du cou, du cerveau ou du poumon.

Cancer Research, 15 février 2009, édition avancée en ligne.