Meilleur contrôle glycémique, moins d’hypoglycémies, perte de poids, l’équation idéale pourrait bien être résolue dans le diabète de type 2. Une métaanalyse sur 15 études ayant inclus 4 838 sujets montre que l’association d’une incrétine (ou analogue du GLP-1, GLP-1 pour glucagon like peptide 1) et d’une insuline basale fait mieux que toutes les autres stratégies étudiées sur chacun de ces 3 objectifs dans le diabète de type 2 évolué. La liste est longue, mieux que la metformine seul (1 essai), mieux que l’insulinothérapie basale-bolus seule, mieux que les ADO avec insulinothérapie basale-bolus, mieux qu’une incrétine avec insulinothérapie basale-bolus, mieux que les trithérapies ADO, incrétine et insuline.
Toutes stratégies confondues, le taux d’hémoglobine glyquée (HbA1c) était moindre de 0,44 % avec des chances presque doublées d’obtenir une HbA1c‹7 % (risque relatif RR à 1,92), sans que le risque d’hypoglycémies soit augmenté (RR à 0,99) et une perte de poids moyenne de 3,22 kg. Plus particulièrement, par rapport à la stratégie de référence qu’est l’insulinothérapie basale-bolus, l’HbA1c était inférieure de 0,1 %, avec un risque d’hypoglycémies diminué de plus de 30 % et d’une diminution du poids en moyenne de 5,66 kg. Dans un éditorial attaché, deux endocrinologues américains de la faculté de médecine de Caroline du Nord parlent « d’un parcours de 20 ans » pour arriver au final à « une alternative plus puissante et plus sûre que l’insuline dans la prise en charge du diabète de type2 ».
Des recommandations restreintes en France
Ces résultats pourraient faire bouger les lignes dans la prise en charge du diabète de type 2. Coûteux et administrés par injection sous-cutanée, les analogues GLP-1, ces derniers venus dans la stratégie médicamenteuse, sont généralement réservés à la 2nde voire à la 3e intention. En France, deux analogues GLP-1 sont actuellement commercialisés, une incrétine de courte durée d’action, l’éxénatide (BYETTA) et une autre de longue durée d’action, le liraglutide (VICTOZA). Les deux molécules ont l’AMM en association à un ADO et/ou une insuline basale.
Dans ses recommandations de 2013, la Haute Autorité de Santé (HAS) avait restreint les indications des analogues GLP-1. Selon l’institution, ils pouvaient être prescrits en bithérapie avec un ADO, metformine ou sulfamide hypoglycémiant, en cas d’intolérance, de contre-indication ou d’échec des bithérapies orales chez les sujets ayant « un indice de masse corporelle (IMC) ≥30 ou si la prise de poids sous insuline ou la survenue d’hypoglycémies sont une situation préoccupante ». Quant à l’association insuline +analogue du GLP-1, la HAS avait indiqué qu’elle « relève d’un avis spécialisé ».
Un population spécifique
Sur les 2 905 études identifiées dans la littérature, l’équipe dirigée par le Dr Ravi Retnakaran, du Mount Sinaï Hospital à Toronto, n’en a retenu que 15, toutes publiées entre 2011 et 2014, dont 9 en 2014. La durée moyenne de l’essai était de 24,8 semaines (12-36 semaines), les patients avaient une HbA1c en moyenne de 8,13 % (7,4-8,8) avec un IMC de 32,9 kg/m2 (25,2-39,6) pour un diabète évoluant en moyenne depuis 12,2 ans (7,9-17,1).
Toutes les autres stratégies utilisées jusqu’à présent dans le diabète de type 2 ont leurs limites. Certaines, comme les sulfamides et l’insuline, augmentent le risque d’hypoglycémies, l’insuline favorise la prise de poids. Les analogues GLP-1 présentent de nombreux atouts pour le contrôle glycémique, en particulier en association à l’insuline basale. Ils possèdent des effets additionnels par rapport à l’insuline sur le ralentissement de la vidange gastrique, la stimulation d’insuline dépendante de la glycémie et l’inhibition de l’hyperglucagonémie. Dans les associations à l’insuline basale, ils entraînent moins d’hypoglycémies que l’insuline en bolus.
Les deux en une seule injection
La métaanalyse canadienne se prononce en faveur de « l’association analogue GLP-1 et insuline basale comme stratégie thérapeutique pouvant améliorer la prise en charge du diabète de type 2 ». Comme les auteurs le soulignent, plusieurs questions restent malgré tout en suspens, sur l’efficacité et la tolérance à long terme, mais aussi sur le moment optimal pour introduire cette bithérapie. Les bons résultats constatés ici chez des sujets ayant un diabète assez évolué font s’interroger sur les bénéfices potentiels d’une intervention précoce avant la détérioration des cellules bêta pancréatiques.
L’éditorial émet l’hypothèse que les associations fixes en développement, à la fois « pratiques et efficaces »,avec une injection unique pour les 2 antidiabétiques, pourraient « remplacer les autres approches ». La barrière principale à une utilisation élargie restera sans doute leur coût élevé, ces traitements faisant partie des plus onéreux dans le diabète. Les éditorialistes espèrent que les nouvelles préparations participeront à rendre la stratégie à la fois plus acceptable mais aussi économiquement plus accessible.
The Lancet, publié en ligne le 12 septembre 2014
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