Les nouvelles stratégies thérapeutiques

Association anti-BRAF et anti-MEK pour les BRAF positifs

« Si le patient est BRAF positif, déclare la Pr Brigitte Dreno, on recourt à l’association anti-BRAF et anti-MEK en première intention. C’est un changement dans notre attitude thérapeutique ». En cas de contre-indication à un anti-MEK (problème cardiaque majeur ou ophtalmologique, grande fatigue, âge avancé), l’association peut poser des problèmes de tolérance par augmentation des effets secondaires.

L’association anti-BRAF et anti-MEK augmente significativement le taux de réponse qui est parfois supérieur à 60 %. La survie sans progression est allongée d’au moins 3 mois (elle était en moyenne de 9 mois avec un anti-BRAF seul). « On a l’impression d’avoir atteint un plateau, souligne Brigitte Dreno. Mais tout reste encore à prouver car les résultats portent sur des délais très courts. Ce qui est intéressant c’est d’entrevoir la possibilité d’augmenter la survie globale à plus de 12 mois ».

Les effets secondaires de stade 3 ou 4 surviennent dans 57 % des cas avec l’association et dans 50 % avec la molécule seule. Ce sont des diarrhées et nausées, des rashs cutanés, une photosensibilité, des anomalies hépatiques. On peut également observer une rétinopathie séreuse, de grade 1 dans la majorité des cas et ne contre-indiquant pas le traitement. Une augmentation des CPK sans signes cliniques est présente dans 20 % des cas ; elle ne contre-indique pas le traitement. La fièvre se voit surtout avec l’association dabrafenib-trametinib et la phototoxicité avec l’association vemurafenib-comimetinib. Le profil de tolérance est différent pour les deux inhibiteurs de BRAF, ce qui justifie un changement de molécule en cas d’effets secondaires importants.

Anti-PD1, le gold standard pour les BRAF négatifs

Quand le patient est BRAF négatif, un anti-PD1 est indiqué en première intention. « Aujourd’hui, précise la Pr Dreno, on peut également prescrire un anti-PD1 à un patient BRAF positif, ce qui ne se fait généralement pas d’emblée mais reste possible ».

L’anti-PD1 est le gold standard par rapport à l’ipilimumab (inhibiteur de CTLA-4). Les anti-PD1entraînent une réponse plus importante et plus rapide que l’ipilimumab, avec moins d’effets secondaires. Si le patient n’est pas répondeur à l’anti-PD1, l’association anti-PD1-ipilimumab est indiquée. Deux études randomisées ont évalué l’association de l’ipilimumab au nivolumab dans le mélanome métastatique. La première étude (1) montre une efficacité supérieure de l’association ipilimumab-nivolumab comparée à l’ipilimumab seul en termes de taux de réponse. Dans la seconde (2), les taux de réponse chez les patients exprimant PDL1 étaient de 57,5 % pour le nivolumab seul, de 72,1 % pour l’association et de 21 % pour l’ipilimumab seul. Chez les patients n’exprimant pas PDL1, les taux de réponse étaient respectivement de 41,3, 54,88 et 17,8 %.

Ces résultats sont très encourageants certes, mais au prix d’effets secondaires non négligeables.