L’ÉTUDE RE-LY, publiée en août 2009 dans le « New England Journal of Medicine » a comparé l’efficacité et la sécurité d’emploi de deux doses de dabigatran exilate, un inhibiteur direct compétitif et réversible de la thrombine administré par voie orale, à la warfarine (à une posologie ajustée pour obtenir un INR compris entre 2,0 et 3,0) en prévention des accidents vasculaires cérébraux (AVC) et des accidents thrombotiques systémiques chez 18 113 patients ayant une fibrillation auriculaire et au moins un facteur de risque thromboembolique suivis en moyenne pendant 2 ans (1).
Dans cette étude, le dabigatran, à la dose de 150 mg deux fois par jour, a diminué de manière significative le risque d’AVC et d’accidents thrombotiques systémiques de 34 % par rapport à la warfarine sans augmentation du risque d’hémorragie majeure. À la dose de 110 mg deux fois par jour, le dabigatran a permis d’obtenir des réductions similaires du risque d’AVC et d’accidents thrombotiques que la warfarine, mais avec un meilleur profil de tolérance en ce qui concerne les saignements.
La warfarine, lorsque ce traitement est bien contrôlé (INR compris entre 2,0 et 3,0) permet de réduire le risque d’AVC d’environ 60 %. Cependant, les limites d’acceptabilité de ce traitement, les interactions médicamenteuses et alimentaires, ainsi que la surveillance biologique contraignante, réduisent le nombre de candidats potentiels d’environ 50 %. De surcroît, moins de la moitié des patients traités sont dans l’intervalle thérapeutique de l’INR, ce qui entraîne soit un risque de saignements (INR › 3), soit une absence de bénéfice clinique (INR<2) et donc un risque d’AVC (2-3).
La question se posait donc de savoir si la supériorité du dabigatran sur la warfarine était vérifiée chez les sujets parfaitement équilibrés.
Une analyse post-hoc de l’étude RE-LY a été réalisée par le Pr Lars Wallentin et son équipe pour évaluer l’efficacité et la sécurité d’emploi du dabigatran en fonction de la valeur moyenne du TTR (Time in Therapeutic Range ; c’est-à-dire un INR compris entre 2 et 3) de chaque centre de contrôle pour les patients traités par la warfarine (4).
Quatre groupes de patients ont été constitués en fonction du TTR : < 57,1 %, 57,1 % à 65,5 %, 65,5 % à 72,6 % et › 72,6 %.
Les principaux résultats concernant les trois types de traitement (dabigatran 110 mg deux fois par jour, dabigatran 150 mg deux fois par jour, warfarine) ont été présentés
Aucune interaction significative n’a été observée entre le TTR et le taux d’AVC ou d’accidents thrombotiques dans le cadre de la comparaison entre les deux dosages de dabigatran (110 et 150 mg deux fois par jour) et la warfarine (p pour l’interaction de, respectivement 0,89 et 0,20).
Le seuil de significativité n’a pas non plus été atteint pour l’interaction entre le cTTR et le risque d’hémorragies ou de saignements majeurs avec le dabigatran 110 mg deux fois par jour (interaction p = 0,50).
En revanche, il y a une interaction significative entre le TTR et les saignements majeurs pour la comparaison entre le dabigatran 150 mg deux fois pas jour et la warfarine (p = 0,03), avec moins de saignements lorsque le TTR était bas et un taux comparable lorsque le TTR était élevé.
Pour le Pr Lars Wallentin, « les bénéfices cliniques des deux dosages de dabigatran (150 mg et 110 mg deux fois par jour) sont conséquents quel que soit le score de risque CHADS2 et indépendamment de l’INR de contrôle ». Ces avantages suggèrent que le dabigatran, auquel la FDA américaine vient d’accorder un statut d’examen prioritaire, pourrait être une alternative aux antivitamines K dans le traitement préventif des AVC sur fibrillation auriculaire.
D’après la communication de Lars Wallentin (Uppsala, Suède), lors d’un symposium organisé par Bœhringer Ingelheim.
(1) Connolly SJ, et al. N Eng J Med 2009;361:119-1151.
(2) Fuster V, et al Circulation 2006;114:e257-e354.
(3) Singer DE. Chest 2008;133:5465-5925.
(4) Wallentin L, et al. Lancet 2010 ; Epub ahead of print.
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