« La manipulation du système immunitaire est une piste thérapeutique explorée depuis de nombreuses années dans les cancers pulmonaires », souligne d’emblée le Dr Benjamin Besse (IGR, Villejuif).
Déception du vaccin
Le vaccin thérapeutiqueest destiné à lutter contre la tumeur en stimulant l’immunité contre des antigènes spécifiques ou surexprimés par ces tumeurs. « Mais malgré d’importants travaux, cette piste n’a pas toujours pas fait la preuve du concept ». En 2012, un vaccin ciblant l’antigène MUC1 (Stimuvax) a échoué dans une étude de phase 3 menée dans les cancers non à petites cellules (CPNPC) localement avancés non opérables. Cette année, en situation adjuvante, un autre vaccin thérapeutique n’a guère plus réussi. « Ce vaccin, ciblant l’antigène MAGE-A3, retrouvé dans près d’un quart des cancers bronchiques, avait donné des résultats assez encourageants, en phase 2, pour motiver la mise en œuvre de l’une des plus vastes études de phase 3 en oncologie thoracique. L’étude, MAGRIT, menée sur près de 10 000 CPNPC de stade IB, II et IIIA après résection totale de la tumeur, a confronté la vaccination à un placebo. Or, bien que l’étude ait été restreinte aux tumeurs exprimant MAGE-A3, cet essai ne met pas en évidence d’impact positif de la vaccination sur le délai avant récidive », résume le Dr Besse.
Exit la vaccination thérapeutique ? « D’autres vaccins sont encore en cours d’étude, en particulier des vaccins polyvalents ciblant plusieurs antigènes », nuance-t-il. Mais les autres succès de l’immunothérapie pourraient changer la donne.
inhibiteurs de PD1/PD-L1 : d’énormes espoirs
Les inhibiteurs de CTLA4, PD1 ou PD-L1, qui ont fait leurs preuves en cancérologie dans le mélanome, jouent sur l’immunité cellulaire, partiellement inhibée par la tumeur. Les tumeurs mettent en effet en place divers stratagèmes pour générer une immunotolérance. Les anti-CTLA4, anti-PD1 ou anti-PDL1, viennent lever cette immunotolérance induite par la tumeur. Avec, à la clé, des réponses rarement observées précédemment dans diverses tumeurs solides.
« Dans les études préliminaires de phase 1 et 2, ces immunothérapies donnent dans les CPNPC des taux de réponse de l’ordre de 20-25 % chez des patients prétraités en rechute. Deux fois supérieur à celui obtenu classiquement avec une chimiothérapie de seconde ligne (autour de 10 %), souligne le Dr Besse. En outre, ces réponses tendent à être prolongées. On observe un plateau dans les courbes de survie sans progression. Et quelques réponses très prolongées au-delà de 2 ans, ce qui est très inhabituel dans ces cancers », ajoute-t-il.
Ces jours-ci, l’analyse intermédiaire de la première étude de phase 3 randomisée testant une immunothérapie, en l’occurrence un anti-PD1, le nivolumab, versus une chimiothérapie par taxane (docetaxel) en seconde ligne tend à confirmer cette avancée. L’étude CheckMate-017 a en effet été interrompue précocement pour cause de succès. Les données détaillées de l’étude et du suivi, attendus à l’ASCO 2015, permettront de préciser le bénéfice en survie à plus long terme.
D’autres études de phase 3 sont en cours avec d’autres anti-PD1/PD-L1. « Si le bénéfice de ces immunothérapies est confirmé, elles pourraient devenir la référence en seconde ligne de traitement. Mais, plusieurs problèmes restent posés, note Benjamin Besse. On n’a pas identifié des facteurs prédictifs de réponse, même si un important tabagisme tend à favoriser la réponse aux immunothérapies. C’est un problème d’autant plus crucial que ces thérapies ont un coût important... Alors que le nombre de sujets potentiels à traiter est colossal puisque l’on recense 40 000 nouveaux cas de cancers bronchiques par an dont la moitié, déjà métastatiques au diagnostic ». Sans compter que l’on ne sait pas aujourd’hui s’il y a un avantage à les associer à une chimiothérapie, une biothérapie…
D’après un entretien avec le Dr Benjamin Besse (IGR, Villejuif)
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