Un chaperon qui ne protège plus

IL N’EST PAS fréquent de parler de mutation favorable, elles sont bien souvent à risque. Ce qui ne donne que plus d’intérêt au travail de deux équipes françaises de l’INSERM, celles d’Alex Duval (UMRS 938, hôpital Saint Antoine, Paris) et de Carmen Garrido (UMRS 866, Dijon). Elles ont mis au jour une variation d’une protéine chaperonne, HSP 110, susceptible de rendre les cellules cancéreuses plus sensibles à la chimiothérapie.

HSP 110 fait partie des protéines de choc thermique (Heat Shock Protein) essentielles à la survie de la cellule. Elles se comportant comme des capuchons moléculaires qui protègent d’autres protéines. Surexprimées dans les cellules tumorales, elles les protègent de la mort, notamment induite par les chimiothérapies. En pratique, la protéine mutante HSP 110deltaE9 se fixe sur HSP 110 normale dont elle modifie la localisation intracellulaire et bloque l’activité. L’inhibition porte sur l’activité chaperonne et sur la fonction antiapoptotique de HSP 110. La cellule perd ainsi l’un de ses moyens de défense et devient plus sensible à certaines chimiothérapies.

Une forme particulière de cancer colorectal.

L’équipe s’est intéressée à des cellules d’une forme particulière de cancer colorectal, dit MSI (pour Micro Satellite Instability), qui constitue environ 20 % de ces tumeurs. Elle a constaté l’existence de la protéine mutée dans 100 % des cas, mais à des taux variables. Ainsi, les patients qui expriment très fortement la protéine mutée (35 % des cas environ) se montrent très sensibles à la chimiothérapie : aucune rechute n’est mise en évidence dans ce groupe. Chez ceux qui expriment la protéine mutante à un moindre taux (65 % des cas) la réponse aux agents anticancéreux apparaît moins bonne, des récidives sont constatées. Les chimiothérapies testées se fondaient essentiellement sur l’oxaliplatine et le 5-fluorouracile.

Pour les chercheurs la détermination du statut HPS 110 mutée permettrait de prédire la réponse thérapeutique du patient. D’autant que cette évaluation serait facilement réalisable en clinique. Ils envisagent aussi la mise au point de nouveaux composés susceptibles de reproduire l’action chimiosensibilisante de HSP 110 mutée. D’ailleurs plusieurs inhibiteurs de protéines chaperonnes font actuellement l’objet d’essais cliniques.

Nature Medicine doi:10.1038/nm.2457.