TIL et réponse au pembrolizumab dans les cancers du sein métastatique triple négatifs

Les lymphocytes infiltrant la tumeur (TIL) sont observés dans des cancers du sein triple négatifs témoignant de la préexistence d’une immunité antitumorale. Ainsi, les TIL pourraient devenir des biomarqueurs prédictifs de réponse aux inhibiteurs de check-point. Hypothèse formulée par les investigateurs dans l’étude de phase 2 KEYNOTE-086. Ils ont évalué la réponse au pembrolizumab en fonction des taux de TIL chez des patientes présentant un cancer du sein triple négatif traitées, et ce quel que soit le niveau d’expression de PD-L1 (cohorte A), ou chez des patientes qui n’avaient pas été traitées mais qui présentaient un statut PD-L1 positif (cohorte B).
 
La méthode était la suivante : un biopathologiste a réalisé une mesure quantitative des TIL à partir du stroma de biopsies tumorales sans avoir connaissance des données cliniques (examen réalisé à l’aveugle). L’expression de PD-L1 était réalisée en immunohistochimie. Les réponses étaient évaluées toutes les 9 semaines pendant 12 mois, puis toutes les 12 semaines, à partir des critères RECIST avec une analyse centralisée. Des analyses comparatives entre la cohorte A et la cohorte B concernant les niveaux d’expression des TIL, les taux de réponses objectives et le contrôle de la maladie (réponse complète + réponse partielle + stabilisation de la maladie ≥ 24 semaines) ont été réalisées par une méthode statistique de régression. Les résultats obtenus à partir de biopsies de ganglion lymphatique étaient comparés à ceux obtenus à partir de biopsies de tissu tumoral.
Résultats : Cent quatre-vingt-treize sur 222 patientes incluses ont eu des échantillons tumoraux évaluables : 146 de la cohorte A et 46 de la cohorte B. Cent quarante-six échantillons avaient été récemment prélevés (la plupart à partir de sites métastatiques) ; 47 étaient issus de tumorothèques (la plupart provenant de biopsies de tumeurs du sein primitives). Le taux médian de TIL était plus élevé dans la cohorte B que dans la cohorte A (17,5 % [6,2-57,5 %) versus 5 % [1-10 %], p < 0,001) ; ce taux était de 10 % (5-40 %) pour les échantillons archivés versus 5 % (1,2-15 %), pour les échantillons récemment prélevés (p < 0,001), 10 % (5-50 %) versus 5 % (2-15 %) pour les échantillons provenant de ganglion lymphatique et de tissu non-lymphatique, respectivement (p = 0,01). Les taux de réponse objective chez les patientes présentant des niveaux de TIL supérieurs ou égaux ou inférieurs à la moyenne étaient de 6 % versus 2 % dans la cohorte A et de 39 % versus 9 % dans la cohorte B. Les taux médians de TIL chez les répondeurs versus non-répondeurs au traitement étaient de 10 % (7,5-25 %) versus 5 % (1-10 %) dans la cohorte A et 50 % (5-70 %) versus 15 % (5-37,5 %) dans la cohorte B. Sur l’ensemble des deux cohortes, les taux plus élevés de TIL étaient associés à une amélioration significative de la réponse objective (odds ratio : 1,26, IC 95 % : 1,03- 1,55, p = 0,01) et du contrôle de la maladie (odds ratio : 1,22, IC 95 % : 1,02-1,46, p = 0,01). Les aires sous la courbe étaient de 0,75 pour le taux de réponse objective et de 0,69 pour le contrôle de la maladie. L’expression de PD-L1 était significativement corrélée aux taux de TIL (p < 0,001).
On connaissait la valeur pronostique de l’infiltrat tumoral par des lymphocytes établie dans plusieurs modèles tumoraux ; cette étude démontre que les taux de TIL seraient également de bons marqueurs prédictifs de réponse au pembrolizumab en monothérapie, en particulier en 1^re ligne thérapeutique. Ils permettraient ainsi d’identifier les patientes susceptibles de répondre à l’inhibiteur de check-point.
Rappelons que Denkert et al. avaient identifié les premiers les TIL comme biomarqueurs potentiels prédictifs de la réponse complète histologique après chimiothérapie néoadjuvante. Plusieurs études sont venues conforter ces résultats. Il en ressort que le pourcentage de TIL est prédictif de l’obtention d’une réponse complète histologique pour les tumeurs triple négatives en analyse multivariée.