À un stade métastatique ou localement avancé non résécable, le pronostic de l’adénocarcinome gastro-œsophagien est particulièrement sombre, avec une survie relative à 5 ans comprise entre 5 et 7 %. Environ 20 % de ces tumeurs présentent une surexpression du récepteur HER2, biomarqueur qui a permis l’introduction de thérapies ciblées dans cette indication. Ainsi, le traitement de première ligne des formes HER2-positives repose classiquement sur une chimiothérapie à base de sels de platine associée au trastuzumab, anticorps monoclonal dirigé contre HER2. Pourtant, malgré cette approche, et en dépit de l’ajout récent d’immunothérapies anti-PD1 chez certains patients, la majorité d’entre eux présentent une progression tumorale dans l’année suivant l’initiation du traitement. D’où la conduite de l’étude Herizon-GEA-01 avec le zanidatamab (1). Cet anticorps bispécifique de nouvelle génération cible deux épitopes distincts du récepteur HER2. Ce double ciblage vise à une inhibition plus complète de la signalisation HER2 et à potentialiser les mécanismes de cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps.
Un contrôle tumoral plus durable, en particulier en association à l’immunothérapie
L’essai Herizon-GEA-01 est une étude internationale de phase 3, randomisée, ayant inclus 914 patients atteints d’adénocarcinome gastro-œsophagien HER2-positif, métastatique ou localement avancé non résécable, n’ayant reçu aucun traitement systémique préalable. Les patients ont été répartis de manière aléatoire entre trois stratégies thérapeutiques : zanidatamab associé à une chimiothérapie et au tislélizumab (anti-PD1) ; zanidatamab associé à la chimiothérapie seule ; ou trastuzumab associé à la chimiothérapie, correspondant au standard de soins en vigueur lors de la conception de l’étude.
Le critère de jugement principal était la survie sans progression (délai entre la randomisation et la progression objective de la maladie ou le décès, toutes causes confondues). Les critères secondaires incluaient la survie globale, le taux de contrôle de la maladie et l’évaluation de la tolérance.
Après un suivi médian de 26 mois, la survie sans progression médiane atteignait 12,4 mois chez les patients traités par zanidatamab, avec ou sans tislélizumab, contre 8,1 mois chez ceux recevant le trastuzumab (p < 0,0001). Cette différence correspond à une réduction d’environ 35 % du risque de progression tumorale ou de décès.
À 18 mois de suivi, 44 % des patients traités par l’association zanidatamab, tislelizumab et chimiothérapie ne présentaient toujours pas de progression de la maladie, contre 38 % dans le groupe zanidatamab plus chimiothérapie et seulement 21 % dans le groupe trastuzumab. Ces données suggèrent un contrôle tumoral plus durable avec le zanidatamab, en particulier lorsqu’il est associé à l’immunothérapie.
Concernant la survie globale, la médiane atteignait 26,4 mois dans le bras zanidatamab, tislelizumab et chimiothérapie, contre 19, 2 mois dans le bras chimiothérapie et trastuzumab (p = 0,0043). Si les données de survie globale n’étaient pas encore statistiquement significatives pour le bras zanidatamab sans immunothérapie au moment de l’analyse (p = 0,0564), une tendance favorable était néanmoins observée, suggérant un bénéfice potentiel à confirmer lors des analyses intermédiaires ultérieures.
Quelle tolérance ?
Le profil de tolérance du zanidatamab s’est avéré globalement conforme aux attentes. Des événements indésirables de grade 3 ou plus ont été rapportés chez 72 % des patients recevant la trithérapie incluant le tislelizumab, contre environ 59 % dans les deux autres groupes. Les interruptions définitives de traitement pour toxicité concernaient 12 % des patients dans le bras zanidatamab avec immunothérapie, 8,5 % dans le bras zanidatamab avec chimiothérapie seule et 2,3 % dans le bras trastuzumab.
Les effets indésirables sévères les plus fréquemment observés sous zanidatamab étaient la diarrhée, l’hypokaliémie et l’anémie. La diarrhée, effet indésirable bien identifié de cette molécule, a été prise en charge par des mesures prophylactiques et thérapeutiques adaptées, permettant un maintien du traitement chez la majorité des patients.
Une avancée à confirmer
Ainsi, l’essai Herizon-GEA-01 semble être une avancée importante dans la prise en charge de l’adénocarcinome gastro-œsophagien HER2-positif métastatique. Il s’agit du premier essai de phase 3 démontrant la supériorité d’une nouvelle thérapie ciblée anti-HER2 par rapport au trastuzumab en première ligne. L’amélioration significative de la survie sans progression, associée à des signaux encourageants sur la survie globale, positionne le zanidatamab comme un futur standard thérapeutique potentiel. Les analyses complémentaires de survie globale attendues courant 2026 seront déterminantes pour confirmer l’ampleur du bénéfice clinique et préciser la place définitive de cette stratégie thérapeutique.
(1) ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium, janvier 2026. Abstract LBA285. Elimova E, et al., on behalf of the Herizon-GEA-01 Study Group. Zanidatamab + chemotherapy (CT) ± tislelizumab for first-line (1L) HER2-positive (HER2+) locally advanced, unresectable, or metastatic gastroesophageal adenocarcinoma (mGEA): Primary analysis from Herizon-GEA-01
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