L’étude SAFIR02 Breast (1) est un essai de phase II, promu par Unicancer et réalisé avec le soutien de la Fondation ARC et du laboratoire AstraZeneca. Elle a randomisé des femmes atteintes de cancers du sein métastatiques après 6 à 8 cycles de chimiothérapie, pour recevoir soit une chimiothérapie de maintenance soit le durvalumab, un anticorps anti-PDL1. L’étude excluait les tumeurs exprimant HER2, pour lesquelles le trastuzumab est indiqué.
Une augmentation de 7 mois de la survie globale
On n’a pas observé de différence significative sur la survie globale dans toute la cohorte, soit 21,7 mois sous durvalumab vs 17,9 (HR = 0,84 ; p = 0,42). Par contre, les résultats sont positifs dans le sous-groupe des patientes exprimant PDL1, soit 40 à 50 % des CSTN (10 % dans les tumeurs hormonosensibles). Surtout, dans le sous-groupe préspécifié des cancers triple négatifs (n’exprimant ni HER2, ni les récepteurs hormonaux) représentant 40 % de la cohorte, la survie globale est augmentée de 7 mois sans distinction du niveau d'expression de PDL1. En effet, la survie médiane est de 21 mois sous durvalumab en monothérapie vs 14 mois sous chimiothérapie de maintenance. « Ces résultats sont particulièrement importants pour ces tumeurs triple négatives qui représentent 15 % de l’ensemble des cancers du sein et vis-à-vis desquelles l’arsenal thérapeutique restait pauvre, en dehors de la petite proportion de patientes sensibles aux anti-PARP », insiste le Pr Fabrice André de Gustave Roussy. Une première étude randomisée menée dans les CSTN avait montré un petit bénéfice sur la survie sans progression en associant la chimiothérapie à l’atézolizumab, mais on manquait d’arguments formels sur la survie globale. L’étude SAFIR conforte les résultats de cette première étude, et ouvre des perspectives sur l’immunothérapie par anti-PD1/anti-PDL1 en monothérapie dans les CSTN, y compris chez ceux qui n’expriment pas le PDL1.
La tolérance correspond à ce qu’on observe dans les autres études menées avec les anti-PDL1. Les effets indésirables principaux sont la fatigue, les hypothyroïdies, les diarrhées, des manifestations auto-immunes rares comme les hépatites, exceptionnellement des myocardites et des insuffisances surrénaliennes aiguës.
Dans l'attente d'une prise en charge de l'immunothérapie
Les anti-PDL1 sont déjà utilisés dans le traitement du cancer du poumon et de la vessie, les indications dans le cancer du sein étant venues plus tardivement. Actuellement, l’immunothérapie est donnée en autorisation temporaire d'utilisation (ATU), mais l’étude SAFIR renforce aussi l’hypothèse qu’une immunothérapie donnée en monothérapie après la chimiothérapie dans les CSTN localisés pourrait prévenir ou retarder les rechutes. On attend les résultats de deux autres études et surtout d’obtenir une prise en charge par l’Assurance-maladie d’au moins une immunothérapie à laquelle tous les patients ayant un CSTN devraient avoir accès.
Toujours des progrès dans les tumeurs exprimant HER2
Parmi les autres faits marquants au cours du SABCS, le tucatinib, inhibiteur des tyrosines kinases qui améliore la survie globale dans les cancers HER2+ métastatiques, y compris en cas de métastases cérébrales, localisations souvent exclues des essais cliniques (2). L’association de cette thérapie ciblée au trastuzumab et à la capécitabine chez des patientes déjà lourdement traitées réduit significativement le risque de progression de la maladie et de décès. La survie globale était prolongée de 4,5 mois avec le tucatinib par rapport au placebo.
Autre essai remarquable, mené avec le trastuzumab deruxtecan, un conjugué d’un anticorps HER2 et de chimiothérapies. Il permet de lier jusqu’à 8 molécules de chimiothérapie à l’anticorps, nombre limité jusqu’ici à 4 molécules. L’effet est spectaculaire, avec un taux de réponse de 60 % et une survie sans progression de 16 mois chez des patientes réfractaires à plusieurs lignes de chimiothérapie (3).
(1) Dalenc et al. Durvalumab compared to maintenance chemotherapy in patients with metastatic breast cancer: Results from phase II randomized trial SAFIR02-IMMUNO, 2019 San Antonio Breast Cancer Symposium; December 10-14; San Antonio, TX. Abstract GS3-02.
(2) Rashmi K. Murthy & al, Tucatinib, Trastuzumab, and Capecitabine for HER2-Positive Metastatic, December 11, 2019, DOI: 10.1056/NEJMoa1914609Shanu
(3) Modi & al, Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer, December 11, 2019, DOI: 10.1056/NEJMoa1914510
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