En se développant, les tumeurs induisent une tolérance immunitaire. Les cellules les plus immunogènes sont détruites et celles les plus à même d’entraîner une tolérance immunitaire se développent, par sélection naturelle. Pour inhiber la réaction immunitaire, les cellules tumorales peuvent perdre l’expression d’antigènes tumoraux, produire des molécules immunosuppressives, recruter des cellules immunosuppressives… voire utiliser les points de contrôle régulant la réaction immunitaire en exprimant sur leur membrane cellulaire des molécules (ligands) favorisant l’apoptose des lymphocytes.
« Une approche récente de l’immunothérapie consiste à lever l’inhibition des points de contrôle immunitaire. De nouvelles classes thérapeutiques ont été développées: des anticorps monoclonaux capables de cibler un ligand (anticorps anti-PD-L1) ou un récepteur de surface des cellules immunitaires (anticorps anti-PD-1, anticorps anti-CTLA-4…) afin de bloquer l’interaction ligand-récepteur responsable de l’inhibition de la réaction immunitaire. Cette stratégie a montré son efficacité dans le mélanome et certaines tumeurs du poumon. Elle se développe actuellement dans toutes les localisations, notamment digestives où des études préliminaires ont été rapportées », explique le Pr Aparicio.
Dans les cancers colorectaux MSI
C’est dans les tumeurs colorectales MSI (avec instabilité microsatellite) que l’immunothérapie a le plus fait la preuve d’une efficacité en cancérologie digestive (1). La carcinogenèse de ces tumeurs MSI est marquée par un grand nombre de mutations génèrant de nombreux antigènes. Elles sont donc facilement reconnues par le système immunitaire et plutôt de bon pronostic. Dans les tumeurs MSI métastatiques, les inhibiteurs de point de contrôle s’avèrent particulièrement efficaces en phase II en association (2). Des phases III sont en cours. Malheureusement, ces tumeurs MSI représentent moins de 5 % des tumeurs métastatiques.
Dans les tumeurs MSS (sans instabilité microsatellite), qui constituent 95 % des tumeurs métastatiques, des études préliminaires présentées à l’ASCO 2016 suggèrent une possible efficacité de combinaisons de molécules (association d’un anticorps anti-PD-L1 et d’une thérapie ciblée [3]). Pour le Pr Aparicio « L’espoir frémit, mais il n’y a pas de preuve formelle actuellement. De grandes études sont en cours. En sachant mieux utiliser l’immunothérapie, peut-être réussira-t-on à être efficace sur un plus grand nombre de patients ».
Des résultats à conforter dans les tumeurs œsogastriques
Dans les tumeurs œsogastriques, « des études de phase I/II (4,5) suggèrent l’efficacité de l’immunothérapie chez 20 à 30 % des patients échappant à la chimiothérapie. Ces résultats devront être consolidés par les études de phase III », explique le Pr Aparicio. Plusieurs médicaments sont actuellement en phase III, dans différentes situations : en échappement à la chimiothérapie, en première ligne et en néo-adjuvant. « Des années de recherche sont nécessaires, estime le Pr Aparicio. L’immunothérapie sera sûrement efficace sur les tumeurs MSI, un peu plus fréquentes dans la localisation gastrique que colorectale. L’hétérogénéité des cibles des traitements permettra peut-être de sélectionner les patients en fonction de l’expression de PD-1 ou PD-L1 ».
Dans les carcinomes hépatocellulaires, les cancers des voies biliaires et les carcinomes épidermoïdes de l'anus (6), des études font état de résultats préliminaires intéressants.
Dans l’adénocarcinome du pancréas, il n’y a malheureusement pas eu de signal d’activité de l’immunothérapie (7). « Peut-être faut-il mieux savoir l’utiliser, la combiner avec d’autres produits pour espérer avoir des résultats » conclut le Pr Aparicio.
D’après un entretien avec le Pr Thomas Aparicio,secrétaire général de la Fédération francophone de cancérologie digestive, hôpital Avicenne de Bobigny
(1) Le DT et al. N Engl J Med 2015;372(26):2509-20
(2) Overmann M et al. J Clin Oncol 2016;34(suppl; abstr 3501)
(3) Bendell JC et al. J Clin Oncol 2016;34(suppl; abstr 3502)
(4) Janjigian YY et al. J Clin Oncol 2016;34 (suppl; abstract 4010)
(5) Chung HC et al. J Clin Oncol 2016;34 (suppl; abstract 4009)
(6) Morris VK et al. J Clin Oncol 2016;34 (suppl; abstract 3503)
(7) Bramer JR et al. N Engl J Med 2012;366(26):2455-65
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