En cancérologie, les conceptions traditionnelles des essais cliniques pour le développement de médicaments sont lentes, coûteuses et assez inefficaces. Le coût du processus de recherche, essais précliniques compris, est souvent supérieur à un milliard de dollars.
« De plus, la médecine de précision qui tend à comprendre les avantages et les inconvénients dans des sous-populations de patients nécessite des essais cliniques plus nombreux avec des échantillons plus restreints. C’est ainsi que les essais cliniques ont évolué vers des essais à design « enrichis » dans lesquels une population cible est définie et un biomarqueur choisi comme critère de sélection », explique le Pr Philippe Ravaud, épidémiologiste à l’Hôtel-Dieu (paris).
Parapluies et paniers
On peut aujourd’hui distinguer deux grands types d’essais.
Les essais de type « Umbrella » (parapluie) ont pour objectif de tester l’impact de différents médicaments sur différentes mutations d’un même type de cancer. Les patients inclus reçoivent un traitement en fonction des anomalies moléculaires de leur tumeur.
A l’inverse, les essais de type « Basket » (panier) ont pour objectif de tester l’effet d’un seul médicament sur une seule mutation dans divers types de cancer.
Ces essais peuvent être étendus à plusieurs médicaments pour essayer de coupler le médicament le plus prometteur avec un biomarqueur. Ils sont utiles en particulier pour les cancers rares.
« A partir de ces deux modèles, des approches « platform design » encore plus complexes peuvent être mises en place », poursuit le Pr Philippe Ravaud.
« Ces études peuvent être conçues comme des essais ombrelle ou panier mais la différence est qu’elles permettent l’inclusion ou l’exclusion de nouveaux traitements ou de nouvelles populations de patients tout au long du déroulement de l’essai. En d’autres termes, le design de ce type d’études évolue en permanence. » Les analyses, qui sont par définition intermédiaires, déterminent l’efficacité d’une intervention et par conséquent conduisent à l’inclusion ou à l’exclusion de molécules ou de patients.
« La plupart des patients vont ainsi pouvoir rentrer dans des essais. Le recrutement est plus rapide, mais l’interprétation des résultats est plus complexe », souligne le Pr Nicolas Gérard, de l'Institut du Thorax Curie-Montsouris (Paris). « Quel est le meilleur critère de traitement ? la survie globale est un critère important mais le taux de réponse est aussi à prendre en compte. De plus, les patients reçoivent de multiples lignes de traitement ce qui complique encore l’évaluation…»
Une nécessaire évolution
« Une analyse récente des essais supportant l’approbation des médicaments anticancéreux par l’EMA dans le "BMJ" montre bien toute la difficulté à conduire les essais en oncologie. », poursuit-il.
Entre 2014 et 2016, l’EMA a approuvé 32 nouveaux médicaments anticancéreux sur la base de 54 études pivotales. Parmi celles-ci, 41 (76%) étaient des essais contrôlés randomisés et 13 (24%) des études non randomisées ou à un seul bras.
Seuls 10 essais contrôlés randomisés (26%) ont mesuré la survie globale comme critère d’évaluation principal. Au total, 19 essais contrôlés randomisés (49%) ont été jugés à risque élevé de biais pour leur résultat principal.
Les régulateurs ont identifié des problèmes supplémentaires allant au-delà des domaines pris en compte dans les évaluations du risque de biais pour 10 médicaments (31%) : comparateurs inappropriés, bénéfice clinique limité…
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