Environ un tiers des patients atteints d’un CBNPC sont en stade III au moment du diagnostic avec un envahissement médiastinal, c’est-à-dire qu’ils présentent une maladie localement avancée. « Le standard thérapeutique pour les patients qui sont en bon état général (PS) avec une maladie non résécable est l’association d’un doublet de chimiothérapie à base de platine, associée à la radiothérapie. La plupart des patients progressent après ce traitement, la médiane de survie sans progression (SSP) est d’environ 8 à 10 mois (à partir du début de la chimio-radiothérapie). Seulement 15 % des patients sont en vie après 5 ans », a souligné le Dr Luis Pas-Ares (Madrid, Espagne), principal investigateur de l’étude.
Il n’y a pas eu d’avancées majeures depuis plusieurs années dans les stades III des CBNPC. En effet, les différentes études conduites précédemment avaient échoué : échec de l’augmentation de la dose de radiothérapie (essai RTOG 0617), échec de l’amélioration de la chimiothérapie avec le Cis-pemetrexed (essai PROCLAIM), échec de l’introduction de thérapie ciblée (cetuximab dans l’essai RTOG 0617, RTOG 0839, CALB 30407, panitumumab), des anti-angiogéniques (bevacizumab, vandetinib, thalidomide). Quid de l’immunothérapie ? L’essai vaccinal START de phase III (Stimulating Targeted Antigenic Responses To NSCLC) avec plus de 1 300 patients ayant une forme localement avancée n’avait pas confirmé les bénéfices du L-BLP25 (vaccin ciblant MUC1, glycoprotéine transmembranaire) observés dans la phase II ; le développement avait alors été stoppé.
Il y a donc un besoin de disposer de nouvelles approches thérapeutiques afin d’améliorer la survie observée après chimio-radiothérapie.
Y a-t-il une place pour les inhibiteurs de check-point pour ces patients de stade III ?
L’essai PACIFIC est le premier essai de phase III en double aveugle, randomisé, groupe contrôle, conduit dans 235 centres dans 26 pays, qui a évalué un inhibiteur de check-point, le durvalumab (anti-PD-L1, AstraZeneca) en traitement de consolidation chez des patients de stade III, dont la maladie est localement avancée et non résécable ; la maladie était stable après la chimio (≥ 2 cycles)-radiothérapie. Les patients (n = 713) ont été randomisés (2:1) dans 2 bras thérapeutiques afin de recevoir le durvalumab 10 mg/kg, 2 fois par semaine durant 12 semaines (n = 476), ou le placebo (n = 237). Les co-critères primaires d’évaluation sont la survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG). Les critères secondaires sont le taux de réponse objective, la durée de la réponse, le temps jusqu’à apparition de métastases ou la survenue d’un décès et la toxicité. Les groupes de patients ont été stratifiés selon leur âge, leurs habitudes tabagiques et leur sexe.
Diminution du risque de progression de la maladie de 48 %
Les résultats de l’analyse intermédiaire publiés dans The New England Journal of Medicine (1) après 14,7 mois de médiane de suivi sont les suivants : la médiane de SSP dans le groupe durvalumab a été significativement plus longue 16,8 mois versus 5,6 mois dans le groupe placebo (HR = 0,52 ; IC 95 % : 0,42-0,65 ; p < 0,0001). Le durvalumab diminue le risque de progression de la maladie de 48 %. L’amplitude du bénéfice est qualifiée par un grand nombre d’experts comme « très impressionnante ». Pour Johan Vansteenkiste (CHU Leuven, Belgique), « c’est un tsunami » mais qui devra être confirmé par les données de SG.
Les taux de SSP après 12 et 18 mois étaient de 55,9 % versus 35,3% et 44,2 % versus 27 %, respectivement. Le taux de réponse objective est supérieur dans le bras durvalumab versus bras placebo : 28,4 % versus 16 % (p < 0,001) ; le temps médian jusqu’au décès ou à l’apparition de métastases à distance est également plus long (23,2 versus 14,6 mois ; stratifié HR = 0,52, IC 95 % : 0,39-0,69 ; p < 0,0001). Les données de SG sont immatures dans cette analyse intermédiaire de la SSP. Comparativement au placebo, les données de toxicité sont les suivantes : des effets indésirables de grades 3 et 4 sont survenus chez 29,9 % des patients et 26,1 %, respectivement, les plus fréquents étaient des épisodes de pneumonies (4,4 % versus 3,8 %) ; 15,4 % des patients du groupe durvalumab et 9,8 % du groupe placebo ont arrêté le traitement en raison de la survenue d’effets indésirables.
L’amélioration de la SSP avec le durvalumab a été observée quels que soient les sous-groupes pré-spécifiés, notamment en fonction du statut de PD-L1.
Les patients du bras durvalumab avaient une diminution de l’incidence de nouvelles lésions, incluant les nouvelles lésions cérébrales, comparativement aux patients du bras placebo.
Le profil de toxicité était comparable à celui observé avec d’autres immunothérapies utilisées en monothérapie dans des stades plus avancés de la maladie. L’étude se poursuit en aveugle pour les données de SG.
« Ce sont les premiers résultats positifs solides d’un essai de phase III évaluant une thérapeutique systémique dans le CBNPC de stade III depuis des dizaines d’années », a insisté Johan Vansteenkiste. Il faut attendre maintenant les résultats de survie globale. »
Durvalumab est évalué en adjuvant dans un essai de phase III intéressant les CBNPC de stades I à IIIA. L’essai PEARL de phase III évalue également le durvalumab dans les stades métastatiques en 1re ligne.
1. Antonia SJ, Villegas A, Daniel D et al. Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. N Eng J Med. 2017 [Epub ahead of print].
Il n’y a pas eu d’avancées majeures depuis plusieurs années dans les stades III des CBNPC. En effet, les différentes études conduites précédemment avaient échoué : échec de l’augmentation de la dose de radiothérapie (essai RTOG 0617), échec de l’amélioration de la chimiothérapie avec le Cis-pemetrexed (essai PROCLAIM), échec de l’introduction de thérapie ciblée (cetuximab dans l’essai RTOG 0617, RTOG 0839, CALB 30407, panitumumab), des anti-angiogéniques (bevacizumab, vandetinib, thalidomide). Quid de l’immunothérapie ? L’essai vaccinal START de phase III (Stimulating Targeted Antigenic Responses To NSCLC) avec plus de 1 300 patients ayant une forme localement avancée n’avait pas confirmé les bénéfices du L-BLP25 (vaccin ciblant MUC1, glycoprotéine transmembranaire) observés dans la phase II ; le développement avait alors été stoppé.
Il y a donc un besoin de disposer de nouvelles approches thérapeutiques afin d’améliorer la survie observée après chimio-radiothérapie.
Y a-t-il une place pour les inhibiteurs de check-point pour ces patients de stade III ?
L’essai PACIFIC est le premier essai de phase III en double aveugle, randomisé, groupe contrôle, conduit dans 235 centres dans 26 pays, qui a évalué un inhibiteur de check-point, le durvalumab (anti-PD-L1, AstraZeneca) en traitement de consolidation chez des patients de stade III, dont la maladie est localement avancée et non résécable ; la maladie était stable après la chimio (≥ 2 cycles)-radiothérapie. Les patients (n = 713) ont été randomisés (2:1) dans 2 bras thérapeutiques afin de recevoir le durvalumab 10 mg/kg, 2 fois par semaine durant 12 semaines (n = 476), ou le placebo (n = 237). Les co-critères primaires d’évaluation sont la survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG). Les critères secondaires sont le taux de réponse objective, la durée de la réponse, le temps jusqu’à apparition de métastases ou la survenue d’un décès et la toxicité. Les groupes de patients ont été stratifiés selon leur âge, leurs habitudes tabagiques et leur sexe.
Diminution du risque de progression de la maladie de 48 %
Les résultats de l’analyse intermédiaire publiés dans The New England Journal of Medicine (1) après 14,7 mois de médiane de suivi sont les suivants : la médiane de SSP dans le groupe durvalumab a été significativement plus longue 16,8 mois versus 5,6 mois dans le groupe placebo (HR = 0,52 ; IC 95 % : 0,42-0,65 ; p < 0,0001). Le durvalumab diminue le risque de progression de la maladie de 48 %. L’amplitude du bénéfice est qualifiée par un grand nombre d’experts comme « très impressionnante ». Pour Johan Vansteenkiste (CHU Leuven, Belgique), « c’est un tsunami » mais qui devra être confirmé par les données de SG.
Les taux de SSP après 12 et 18 mois étaient de 55,9 % versus 35,3% et 44,2 % versus 27 %, respectivement. Le taux de réponse objective est supérieur dans le bras durvalumab versus bras placebo : 28,4 % versus 16 % (p < 0,001) ; le temps médian jusqu’au décès ou à l’apparition de métastases à distance est également plus long (23,2 versus 14,6 mois ; stratifié HR = 0,52, IC 95 % : 0,39-0,69 ; p < 0,0001). Les données de SG sont immatures dans cette analyse intermédiaire de la SSP. Comparativement au placebo, les données de toxicité sont les suivantes : des effets indésirables de grades 3 et 4 sont survenus chez 29,9 % des patients et 26,1 %, respectivement, les plus fréquents étaient des épisodes de pneumonies (4,4 % versus 3,8 %) ; 15,4 % des patients du groupe durvalumab et 9,8 % du groupe placebo ont arrêté le traitement en raison de la survenue d’effets indésirables.
L’amélioration de la SSP avec le durvalumab a été observée quels que soient les sous-groupes pré-spécifiés, notamment en fonction du statut de PD-L1.
Les patients du bras durvalumab avaient une diminution de l’incidence de nouvelles lésions, incluant les nouvelles lésions cérébrales, comparativement aux patients du bras placebo.
Le profil de toxicité était comparable à celui observé avec d’autres immunothérapies utilisées en monothérapie dans des stades plus avancés de la maladie. L’étude se poursuit en aveugle pour les données de SG.
« Ce sont les premiers résultats positifs solides d’un essai de phase III évaluant une thérapeutique systémique dans le CBNPC de stade III depuis des dizaines d’années », a insisté Johan Vansteenkiste. Il faut attendre maintenant les résultats de survie globale. »
Durvalumab est évalué en adjuvant dans un essai de phase III intéressant les CBNPC de stades I à IIIA. L’essai PEARL de phase III évalue également le durvalumab dans les stades métastatiques en 1re ligne.
1. Antonia SJ, Villegas A, Daniel D et al. Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. N Eng J Med. 2017 [Epub ahead of print].
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