La détection des cellules tumorales circulantes (CTC) et leur caractérisation moléculaire sont l’un des axes de recherche le plus actif.
Sur la cinquantaine de méthodes de détection différentes des CTC, deux d'entre elles se distinguent : la méthode ISET (« Isolation by SizE of Tumor Trophoblastic cells ») mise au point par le Pr Patrizia Paterlini-Bréchot, oncologue et directrice de recherche à la faculté de médecine Paris-Descartes et la méthode CellSearch. La méthode ISET procède en deux étapes, d'abord par filtration du sang sur la taille des cellules, puis par confirmation cytopathologique. CellSearch utilise des anticorps dirigés contre certains antigènes à la surface des cellules tumorales et a obtenu l'aval de la FDA dans les cancers métastatiques. L’étude IMENCO dans le cancer du sein a montré que le décompte des CTC (méthode CellSearch) à la mise en place du traitement néoadjuvant était un facteur pronostic défavorable pour la survie globale et la survie sans progression à distance. ISET se positionne plutôt comme test pronostique aux stades précoces du cancer avec des publications dans les cancers du poumon, du pancréas, de la prostate et dans le mélanome. La détection des CTCs devrait pouvoir aider à déterminer la meilleure stratégie de prise en charge initiale d'un cancer.
Intérêt de la détection de l’ADN tumoral circulant
L'identification de l’ADN tumoral repose sur la détection de mutations génétiques et/ou épigénétiques, de mutations spécifiques type EGFR, de réarrangements chromosomiques ou d'aberrations dans le nombre de copies. La sensibilité de détection, longtemps limitante, est désormais de l'ordre de 0,1-0,5 % d'ADN tumoral /ADN normal avec une bonne reproductibilité grâce à l'amplification par PCR (technique digitale) et au séquençage haut débit. La quantité d'ADN tumoral plasmatique dépend de la masse tumorale. C'est pourquoi les biopsies liquides ont peu de place dans le dépistage. L'optimisation du traitement est un champ prometteur. La quantification de l'ADN tumoral initial et son évolution sous traitement ont en effet une valeur pronostique intéressante. Mais c'est la recherche de mutations spécifiques, conditionnant la sensibilité à une thérapie, qui est la plus avancée en termes de validation clinique. Elle permet d'adapter le traitement et dépister l'émergence de résistances.
La recherche d'une mutation de l’EGFR dans le cancer du poumon, par exemple, quand le site n'est pas accessible pour une biopsie tissulaire, est aujourd'hui une application clinique validée et ce nouvel outil pourrait à l'avenir être plus largement utilisé en particulier dans le suivi du traitement. Dans le carcinome hépatocellulaire, une équipe de chercheurs a publié dans la revue « Nature Materials », les premiers résultats d'un nouveau test diagnostic et pronostic, basé sur la détection et l'analyse de l'ADN tumoral circulant. Les chercheurs ont déterminé un panel de méthylation spécifique au carcinome hépatocellulaire. Les résultats sont encourageants : il y avait une forte corrélation entre les résultats de ce test diagnostic et la taille de la tumeur, son caractère invasif, et la réponse au traitement, lorsque la biopsie était réalisée après le début de la prise en charge. Les auteurs ont aussi observé, chez les patients traités chirurgicalement, que le test permettait de prédire la réapparition d'une tumeur, avant qu'elle ne soit observable à l'imagerie.
Dans le cancer du poumon
Une étude menée par des équipes de l’Institut Gustave-Roussy, de l’INSERM et de l’université Paris-Sud, chez des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC) a montré qu’un comptage des cellules tumorales circulantes porteuses d’un nombre anormal de copies du gène ALK permettait de détecter plus rapidement une résistance au traitement par crizotinib. Une première prise de sang a été réalisée à l’inclusion, puis une seconde deux mois après le début du traitement par crizotinib. Les CTC porteuses d’un nombre anormal de copies du gène ALK ont été isolées dans les échantillons sanguins. Une baisse du nombre de ces CTC était associée à une survie sans progression significativement plus longue. La médiane de survie était ainsi de 14 mois pour les patients dont le nombre de CTC avec anomalie du gène ALK diminuait, alors qu’elle était de 6 mois pour ceux dont le nombre augmentait ou restait stable. Cette méthode de comptage de CTC demande à être validée avant de pouvoir être utilisée en pratique clinique. Elle serait pourtant très utile car l’apparition d’une résistance au crizotinib est très variable selon les patients et ne peut être prédite par biopsie tumorale, ni par la recherche d’ADN circulant, ni par la seule analyse des CTC avant traitement. Une autre étude américaine parue dans « Journal of molecular diagnostics » montre qu’il est possible, grâce à un test sanguin, de choisir le traitement plus rapidement qu’avec une biopsie pulmonaire. Ce test (Biodesix), consiste en une analyse par PCR optimisée, permettant la recherche de certaines mutations génétiques associées au CBNPC, et il fournit des résultats en 72 heures. Il permet d’identifier les patients qui seraient sensibles ou résistants à certains traitements. Dans l'étude, les mutations recherchées étaient liées à la sensibilité et à la résistance à l’EGFR, ainsi que les mutations du KRAS et de l'EML4-ALK.
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