L'utilisation des CAR T, ces cellules T reprogrammées pour cibler un antigène spécifique, pourrait aller bien au-delà des leucémies, suggère une petite étude américaine dans le glioblastome résistant publiée dans « Science Translational Medicine ».
Même si l'équipe du Pr Donald O'Rourke, neurochirurgien à l'université de Pennsylvanie, n'a pas montré de bénéfice clinique chez ces patients ayant une maladie évoluée et résistante, les scientifiques apportent des preuves de sûreté et identifient les limites à dépasser, l'hétérogénéité antigénique et le micro-environnement tumoral.
Une oncoprotéine d'intérêt
Les scientifiques ont développé des CAR T ciblant le variant le plus fréquent du récepteur EGFR dans les tumeurs, appelé EGFRvIII qui est exprimé dans environ 30 % des glioblastomes nouvellement diagnostiqués et qui est un facteur de mauvais pronostic chez les patients survivant à 1 an. Une immunothérapie ciblant l'oncoprotéine EGFRvIII est en cours de développement.
Dans l'étude, les chercheurs ont administré par voie injectable une dose unique de ces CART-EGFRvIII à 10 patients ayant un glioblastome résistant, sans rapporter de toxicité dite « off-tumor » ni de syndrome de relargage des cytokines. Un patient a présenté une maladie résiduelle stable pendant 18 mois de suivi. L'ensemble des patients ont présenté une expansion transitoire des CART-EGFRvIII dans le sang.
Deux limites principales
De plus, chez les 7 patients ayant eu une résection chirurgicale après injection, l'analyse des biopsies a permis d'apporter des données sur l'infiltration tumorale par les CART-EGFRvIII, le phénotypage des cellules T infiltrant la tumeur et le micro-environnement tumoral in situ ainsi que l'expression de l'antigène cible EGFRvIII.
Il est apparu que les cellules CART-EGFRvIII pénètrent au sein de la tumeur, avec une diminution de l'antigène chez 5 des 7 patients, et qu'il existe une expression robuste et augmentée de molécules inhibitrices et une infiltration de cellules T régulatrices. L'imagerie IRM n'a pas montré de régression tumorale significative, mais, pour les auteurs, l'interprétation est complexe en raison de la difficulté à faire la part entre progression tumorale et potentielle inflammation liée à l'immunothérapie.
Les scientifiques pointent deux limites importantes à l'utilisation des CAR T : une large variation de l'expression EGFRvIII entre les patients et une résistance du micro-environnement tumoral. Ce qui fait suggérer aux auteurs de cibler davantage d'antigènes et d'associer des molécules ciblées d'immunothérapie, tels que des inhibiteurs de checkpoint.
Des pistes d'amélioration
Le Pr O'Rourke explique : « Il y a une expansion spectaculaire de cellules inhibitrices T dans les tumeurs après l'injection, bien plus significative que ce que l'on voit sans les CAR T. Cela nous apprend qu'il y a besoin de commencer à moduler le micro-environnement pour le rendre plus favorable ».
« C'est un essai clinique précoce, mais c'est encourageant par le fait que les cellules pénètrent dans le cerveau, prolifèrent, et diminuent le niveau d'antigène avec une très faible toxicité pour les patients. On peut construire à partir de ça une option thérapeutique. Cela nous donne des clefs sur ce qu'il faut faire pour la suite », conclut le Pr O'Rourke.
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