VIH et mucoviscidose, quand des thérapies de rupture transforment les perspectives

Ces dernières années, la mucoviscidose a connu de grandes avancées. Professeur Burgel, pouvez-vous nous les présenter dans les grandes lignes ? 

Pierre-Régis Burgel : La grande avancée des dernières années, c’est l’apparition des trithérapies de modulateurs du gène CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), qui ont complètement transformé la maladie, avec des bénéfices sur les symptômes, l’état respiratoire, l’état nutritionnel, une réduction des infections pulmonaires, etc. Les premiers malades ont été traités il y a six ans, donc sur la mortalité, nous n’avons à date que des projections. En revanche, le nombre annuel de transplantations pulmonaires a été divisé par dix en France.
Initialement, ces médicaments étaient destinés aux patients porteurs de la mutation delta F508 du gène CFTR, mutation présente chez 82 % des patients en France. Or, ces trois dernières années, on s’est aperçu que 10 % à 12 % des malades, bien qu’ils n’aient pas de mutation delta F508, répondaient parfaitement à ces traitements. Donc actuellement, sur la base du profil génétique, on estime que 95 % des patients ont une forme de maladie répondant au traitement.

Cette évolution présente-t-elle des similitudes avec l’évolution qu’a pu connaître la prise en charge du VIH/sida dans les années 1990-2000 ? 

Gilles Pialoux :  Oui, évidemment, il y a des similitudes. Dans les deux cas, on est passé de la monothérapie à la bithérapie, puis à la trithérapie. Pour le VIH, l’efficacité sur la mortalité est apparue clairement à partir du moment où il y a eu les trithérapies comportant des inhibiteurs de protéases. Dès 1996, on observe une véritable cassure sur la courbe de la mortalité, qui fait référence. Il y a aussi une similitude avec le passage d’une maladie mortelle à court terme vers une pathologie chronique avec un traitement à vie qui implique des questions d’observance, de comorbidités, de parcours de soins en ville, etc., comme dans la mucoviscidose.
Une différence majeure demeure : l’inclusion des enfants. Contrairement au VIH, où la transmission foeto-maternelle a presque disparu dans nos pays grâce au dépistage systématiquement proposé et à la prévention de la transmission mère-enfant, la mucoviscidose implique encore une prise en charge pédiatrique, nettement plus complexe.

De telles révolutions modifient-elles les critères d’évaluation des traitements ? 

G. P. : La plupart des molécules qui constituent la trithérapie ont reçu une ASMR IV ou V sauf, par exemple, les premiers inhibiteurs d’intégrase, ce qui, dans le domaine des maladies infectieuses, est assez rare. Une seule molécule aurait pu dans l’histoire du VIH avoir une ASMR I, mais ça n’existait pas à l’époque. Le premier essai comptait les décès versus placebo, 19 contre 1 (N Engl J Med. 1987;317:185-91), c’est dire les progrès parcourus. 

P.-R. B. : Sur la base des essais cliniques, la trithérapie avait d'abord obtenu une ASMR II.
Lors de le réévaluation, l'ASMR I a été attribuée, notamment grâce aux données en vie réelle issues du registre français de la mucoviscidose.

Dans la mucoviscidose, le volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) constitue-t-il un critère d’évaluation de la fonction pulmonaire toujours adapté ? 

P.-R. B. : Les modulateurs de CFTR permettent de rétablir le fonctionnement du canal ionique CFTR qui transporte des ions chlorures et des ions bicarbonates. On est capable de mesurer leur effet par le dosage des ions chlorures dans la sueur, appelé « test de la sueur ».
Lorsque les transports ioniques sont restaurés, le mucus dans les voies respiratoires est réhydraté et la fonction respiratoire, mesurée par le VEMS, augmente rapidement. Initialement, le VEMS a donc permis de valider l’intérêt des thérapeutiques. Mais cela était vrai lorsqu’on comparait le médicament à un placebo. Lorsque l’on compare la nouvelle trithérapie en attente de commercialisation avec la trithérapie existante, on observe une meilleure correction des transports ioniques par rapport à la trithérapie existante, mais rien en termes de VEMS, probablement parce que l’on a atteint une sorte de plateau et que le VEMS n’est plus suffisamment différenciant sur le court terme. Par ailleurs, comme la mucoviscidose s’aggrave au cours de la vie, en termes d’évolution du VEMS, cela n’a rien à voir de commencer le traitement chez un patient qui a 30 ans ou chez un enfant de 2 ans qui a peu de lésions pulmonaires.

Considérez-vous que cette évolution thérapeutique participe à l'émergence de nouveaux critères d'évaluation ?

P.-R. B. : En effet, compte tenu de l’évolution des traitements, les critères classiques utilisés pour évaluer les modulateurs sur une courte durée dans le cadre des études cliniques (comme le VEMS) ne sont plus suffisants. L’amélioration du transport ionique observée (évaluée par le test de la sueur) témoigne de l’amélioration de la fonction CFTR, qui fait partie des objectifs thérapeutiques, mais nous aurons besoin d’études à long terme pour mieux objectiver un bénéfice clinique par rapport à la trithérapie actuelle.

L'amélioration du pronostic vital entraîne un vieillissement naturel des patients et l'apparition de comorbidités. Comment se redessine le parcours de soins ? 

G. P. : Dans le VIH, on est un peu dans « l’après-trithérapie ». Et l’objectif, désormais, est probablement de décélérer sur le plan des molécules, c’est l’allègement. On cherche à soulager les organismes, éviter les interactions médicamenteuses et améliorer la qualité de vie des personnes. Avec l’avancée en âge et le développement des comorbidités, la prise en charge est également davantage pluridisciplinaire.

P.-R. B. : Avec les nouveaux traitements, les malades font toujours des exacerbations respiratoires, mais les épisodes sont moins sévères et nécessitent moins d’hospitalisations. En parallèle, d’autres problématiques ont émergé : il y a deux comorbidités majeures qui risquent de poser problème :

• 25 % des patients développent un diabète lié à la mucoviscidose qui donne les mêmes complications que le diabète de type 1. Il y a trente ans, ces complications étaient rarement observées en raison de l’espérance de vie plus faible. Les maladies cardiovasculaires, encore rares du fait d’une population jeune, émergeront avec le vieillissement et, comme dans le VIH, seront surtout liées aux modes de vie (tabagisme et autres).
• L’absence de CFTR fonctionnel est un facteur de risque de cancer et, en particulier, de cancer digestif. D’où l’importance d’une prise en charge pluridisciplinaire coordonnée.

Quels sont les enjeux à venir dans la prise en charge des patients ? 

G. P. : Dans le VIH, au niveau mondial, il y a un enjeu de dépistage, bien sûr, et également d’accès aux thérapeutiques et à l’innovation.

P.-R. B : Actuellement, les principales agences sanitaires, comme l’European Medicines Agency (EMA), la Food and Drug Administration (FDA) et l’agence anglaise incluent dans leurs recommandations de traitement par trithérapie les patients non-delta F508 qui ont des mutations pourtant répondeuses.
Cependant, ce n’est pas encore le cas pour toutes les agences d’enregistrement. Enfin, en France, pour les patients atteints de mucoviscidose transplantés pulmonaires et les enfants de moins de 2 ans, des solutions restent à trouver.