Efficacité et sécurité d’emploi des statines chez les sujets plus âgés : méta-analyse sur des données individuelles issues de 28 essais randomisés comparatifs
Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration. Efficacy and safety of statin therapy in older people: a meta-analysis of individual participant data from 28 randomized controlled trials, Lancet 2019;393:407-15.
CONTEXTE
Depuis plusieurs années, l’intérêt thérapeutique des statines chez les sujets âgés est très controversé, en particulier chez les patients en prévention primaire (indemnes de pathologie athérosclérotique cliniquement établie). Cette polémique entre les “pro” et les “anti” statines est lié au fait qu’un seul essai randomisé correct (1) a inclus des patients spécifiquement âgés ≥ 70 ans. Dans PROSPER (1), la pravastatine (40 mg/j) n’a pas démontré qu’elle réduisait les évènements cardiovasculaires (ECV) chez les patients en prévention primaire (probablement à cause d’un effectif trop petit dans ce sous-groupe pré-spécifié).
Par ailleurs, tous les autres essais ayant testé une statine chez des sujets en prévention primaire (plus ou moins âgés et à plus ou moins haut risque), n’ont pas inclus suffisamment de patients ≥ 70 ans pour conclure individuellement. Enfin, compte tenu de leur fragilité, des comorbidités fréquentes et du surrisque potentiel de diabète de type 2, de démence et de cancer attribué aux statines, les sujets âgés sont particulièrement exposés aux effets indésirables, ce qui pourrait inverser la balance bénéfice/risque de cette classe pharmacologique (2).
OBJECTIF
Mesurer et comparer les bénéfices cliniques des statines selon différentes tranches d’âge, en particulier chez les patients ≥ 70 ans.
MÉTHODE
Méta-analyse sur données individuelles. Pour être retenus, les essais randomisés en double insu comparant une statine à un placebo ou à une posologie intensive à une posologie standard devaient avoir inclus au moins 1 000 patients, traités pendant deux ans minimum. Les participants ont été stratifiés en 6 tranches d’âge : < 55 ans, 56-60 ans, 61-65 ans, 66-70 ans, 71-75 ans et > 75 ans à l’inclusion dans leurs essais respectifs.
→ Le critère de jugement principal composite était les évènements vasculaires sévères incluant l’infarctus du myocarde (IdM) non fatal, une revascularisation coronaire et l’accident vasculaire cérébral (AVC) pour chaque réduction de 0,40 g/L de LDL-cholestérol (LDL-c) observée. Le principal critère secondaire était la mortalité cardiovasculaire corrélée à la même réduction du LDL-c.
→ L’analyse statistique a été faite en intention de traiter sur le critère principal composite puis sur chacun de ses composants, dans la population totale et par tranche d’âge, et selon qu’ils avaient des antécédents de maladies cardiovasculaires cliniquement établies à l’inclusion (prévention secondaire) ou non (prévention primaire). Les résultats sont présentés en risque relatif (RR) avec un intervalle de confiance à 95 % ou à 99 %.
RÉSULTATS
La recherche bibliographique a identifié 28 essais randomisés répondant aux critères d’inclusion de la méta-analyse (23 versus placebo, et 5 comparaient une dose intensive à dose standard). La médiane de suivi de ces 28 essais était de 4,9 ans. Dans les essais retenus, et sur un total de 186 854 sujets inclus dans la méta-analyse, 39 242 patients (21 %) avaient moins de 55 ans, 31 434 (17 %) avaient entre 56 et 60 ans, 37 764 (20 %) entre 61 et 65 ans, 36 567 (20 %) entre 66 et 70 ans, 27 314 (15 %) entre 71 et 75 ans et 14 483 (14 %) > 75 ans.
→ Sur le critère principal composite dans la population totale (prévention secondaire et primaire confondues), le bénéfice clinique global des statines était significatif pour chaque réduction de 0,40 g/L de LDL-c : RR = 0,76, IC95 % = 0,73-0,79. Il en était de même dans toutes les tranches d’âge, passant d’une réduction relative du risque de 31 % pour les < 55 ans à 18 % pour les > 75 ans. Les mêmes résultats ont été observés sur les revascularisations coronaires et les AVC sauf chez les sujets âgés > 75 ans. Globalement, le bénéfice relatif diminuait au fur et à mesure que les tranches d’âge augmentaient.
→ Dans la population de patients en prévention secondaire, le bénéfice global était significatif : RR = 0,80 ; IC95 % = 0,77-0,82. Il l’était également dans toutes les tranches d’âge avec la même tendance inversement proportionnelle à l’âge : RR = 0,77 avant 55 ans et RR = 0,85 après 75 ans.
→ Il n’en était pas de même pour les sujets en prévention primaire, chez lesquels le bénéfice clinique des statines disparaissait chez les 71-75 ans : RR = 0,84 ; IC99 % = 0,70-1,01 et chez les > 75 ans : RR = 0,92, IC99 % = 0,73-1,16.
Sur le critère décès cardiovasculaire (préventions secondaire et primaire confondues), il y avait une différence significative entre les groupes dans la population totale (RR = 0,88 ; IC95 % = 0,85-0,91) mais pas chez les 56-60 ans (RR = 0,94 ; IC99 % = 0,79-1,10), les 71-75 ans (RR = 0,94 ; IC99 % = 0,85-1,04) ni les > 75 ans (RR = 0,95 ; IC99 % = 0,83-1,07).
Enfin, en termes de sécurité d’emploi, et quelle que soit la tranche d’âge, il n’y a pas eu de différence significative entre les groupes sur la mortalité non cardiovasculaire, la survenue de cancers ou la mortalité par cancer.
COMMENTAIRES
Les grandes forces de cette méta-analyse sont la taille de l’échantillon total (186 854 sujets) et celle de chaque tranche d’âge (> 14 400), ainsi que la disponibilité des données individuelles de presque tous les patients pendant au moins 5 ans. Ces avantages étaient relativement faciles à obtenir, puisque les membres de la Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration (CTT) sont les auteurs princeps des différents essais randomisés inclus dans cette méta-analyse. Ce dernier point peut être considéré comme un conflit d’intérêts de type “corporatiste”, puisqu’il est difficile pour d’autres chercheurs de dénier leurs conclusions, et délicat pour les auteurs de la méta-analyse de contredire leurs résultats initiaux.
→ Pour la pratique, quels sont les enseignements à tirer de ce travail néanmoins relativement bien fait et intéressant ? Pour les patients en prévention secondaire, les statines réduisent significativement le risque d’évènement cardiovasculaire à 5 ans pour chaque diminution de 0,40 g/L de LDL-c, quel que soit l’âge. Ce bénéfice diminue au fur et à mesure que l’âge augmente, mais reste significatif. Ce qui n’est pas nouveau (2). Il n’en est pas de même pour les patients en prévention primaire, chez lesquels le bénéfice significatif en termes d’ECV disparaît à partir de 70 ans. Ce n’est pas nouveau non plus (1) et cette méta-analyse relativise les résultats d’une précédente publication chinoise (3) ayant inclus des sujets ≥ 65 ans, ainsi que ceux de l’étude de cohorte rétrospective catalane, fragile, récemment publiée dans le BMJ et analysée dans ces colonnes (4, 5). En termes de mortalité cardiovasculaire, le bénéfice des statines est significatif jusqu’à 70 ans puis disparaît (préventions primaire et secondaire confondues).
Pour expliquer les résultats discordants de cette méta-analyse, il est possible que l’effectif des patients âgés de 71 à 75 ans et > 75 ans en prévention primaire (n ≈ 15 000) ait été insuffisant pour montrer une différence significative dans ces tranches d’âges.
Au total, cette méta-analyse n’apporte pas de réponse solide à la question de l’intérêt thérapeutique des statines chez les sujets âgés > 70 ans en prévention primaire. Ces patients sont très nombreux à consulter dans les cabinets de médecine générale, et sont par définition à haut risque cardiovasculaire lié à leur seule date de naissance.
→ En pratique, le bénéfice clinique des statines en prévention secondaire est solidement établi. À l’inverse, la question d’instaurer un traitement par statines chez les sujets âgés à haut risque en prévention primaire n’a pas de réponse claire aujourd’hui. Pour en savoir plus, il faut attendre les résultats de l’essai australien STAREE (6) qui a inclus 18 000 patients ≥ 70 ans en prévention primaire et les a randomisés pour recevoir 40 mg/j d’atorvastatine ou un placebo. Les résultats sont attendus en 2022.
Bibliographie
1- Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, & al. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomized controlled trial. Lancet 2002;360:1623-30.
2- Stone NJ, Robinson JG, Lichtenstein AH, & al. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults. Circulation 2014;129(sup 2).
3- Teng M, Lin L, Zhao YJ, & al. Statins for Primary Prevention of Cardiovascular Disease in Elderly Patients: Systematic Review and Meta-Analysis. Drug Aging 2015 https://doi.org/10.1007/s40266-015-0290-9
4- Ramos R, Comas-Kufí M, Martí-Lluch R, & al. Statins for primary prevention of cardiovascular events and mortality in old and very old adults with and without type 2 diabetes: retrospective cohort study. BMJ 2018 http://dx.doi.org/10.1136/bmj.k3359
5- Félibre S. Prescrire ou non des statines chez le sujet âgé. Le Généraliste 2018;2848:28-9.
6- A Study of STAtins for Reducing Events in the Elderly (STAREE). Dernier accès sur clinicaltrials.gov le 09/03/19. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02099123
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