Les inhibiteurs de PARP (poly-[ADP-riboses] polymérases) agissent au niveau de la réparation de l’ADN, plus particulièrement sur la recombinaison autologue. Ceci a conduit à les évaluer initialement chez des femmes ayant un cancer de l’ovaire avec mutation BRCA, gène impliqué dans la réparation de l’ADN.
3 molécules développées dans cette indication
Des premières études ont ainsi été réalisées avec le premier représentant de cette classe, l’olaparib, dans un contexte de rechute tardive chez des femmes ayant un cancer séreux de l’ovaire de haut grade avec mutation BRCA 1 ou 2 et ayant répondu à une chimiothérapie par sels de platine. Dans l’étude SOLO 2, le traitement par olaparib a permis une augmentation très significative de la médiane de survie sans progression : 19 mois vs 5,5 mois chez celles ayant eu un traitement d’entretien par un placebo (1). Cet inhibiteur de PARP a eu une autorisation de mise sur le marché pour les patientes avec un cancer séreux de l’ovaire de haut grade en rechute tardive, platine sensible ayant une mutation BRCA.
D’autres molécules ont été développées, avec des résultats convergents selon des données publiées récemment. Dans l’étude NOVA, le niraparib a fait la preuve de son intérêt dans le même contexte thérapeutique (rechute tardive de cancer de l’ovaire chez des patientes sensibles aux sels de platine), mais cette fois chez des femmes ayant ou non la mutation BRCA 1 ou 2 (2). En présence de mutation BRCA, la survie sans progression médiane a été de 21 mois vs 5,5 mois avec le placebo. « En l’absence de mutation, le bénéfice était moindre, certes, mais il était également significatif, avec une médiane de survie sans progression de 12,9 mois vs 3,8 mois », souligne la Pr Florence Joly (centre régional de lutte contre le cancer François Baclesse, Caen). « Le nirapanib en traitement d’entretien bénéficie depuis novembre 2017 en France d’une autorisation temporaire d’utilisation (ATU) de cohorte chez les patientes en rechute platine sensible sans mutation BRCA. La demande d’autorisation de mise sur le marché (AMM) devrait étendre l’utilisation de cet inhibiteur de PARP aux femmes quel que soit leur statut BRCA ».
Enfin, un troisième représentant de cette classe thérapeutique, le rucaparib, est en cours d’évaluation, toujours dans le même contexte : cancer de l’ovaire de haut grade, en rechute tardive, avec un groupe de patientes avec mutation BRCA et un groupe de femmes non mutées mais avec des anomalies de la voie de la recombinaison homologue. Dans l’essai ARIEL 3, la survie sans progression a été significativement plus longue, de 16,6 mois vs 5,4 mois dans le premier groupe et de 10,8 mois vs 5,4 mois dans le deuxième groupe (3).
Des résultats comparables
Si les données de survie globale de ces 3 études ne sont pas encore matures, " les résultats sont comparables avec ces 3 inhibiteurs de PARP, qui présentent l’avantage d’être administrés par voie orale », indique la Pr Joly. Ils sont dans l'ensemble bien tolérés et les principaux effets secondaires sont les nausées à l’initiation du traitement et l’anémie, qui implique une surveillance (mensuelle la première année de traitement, puis de façon périodique) en raison du risque de (rare) syndrome myélodysplasique. Le niraparib peut induire plus fréquemment des thrombopénies alors que le rucaparib peut entraîner des troubles du bilan hépatique.
Le développement de ces traitements se poursuit, notamment pour évaluer leurs bénéfices en traitement de maintenance de première ligne, en association ou non à un anti-angiogénique : essai SOLO 1 chez des patientes avec mutation BRCA (avec l’olaparib), essai PAOLA 1, coordonné en France, chez des femmes mutées et non mutées (olaparib associé au bévacizumab), essais dont les résultats sont en cours d’analyse, essai Prima (niraparib en maintenance).
« L’arrivée des inhibiteurs de PARP constitue une grande avancée dans le cancer de l’ovaire, et vient modifier complètement nos pratiques notamment en cas de rechute tardive », conclut la Pr Florence Joly.
D’après un entretien avec le Pr Florence Joly, centre régional de lutte contre le cancer François Baclesse (Caen)
(1) Pujade-Lauraine E et al. Lancet Oncol 2017 Sep;18(9):1274-84
(2) Mirza M et al. N Engl J Med 2016 Dec 1;375(22):2154-64
(3) Coleman R et al. The Lancet DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(17)32440-6
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