Les antipsychotiques atypiques, réalités et limites

En France, Les APA suivants ont reçu l’AMM dans l’indication du traitement des épisodes maniques : olanzapine, rispéridone, aripiprazole et quétiapine. Des études ont montré pour toutes ces molécules un niveau de preuve suffisant qui atteste d’une bonne efficacité en monothérapie. C’est leur profil de tolérance qui permettra le plus souvent d’orienter le choix du thérapeute. Au-delà du choix de la molécule, le thérapeute aura aussi à choisir entre mono- et bithérapie. Une méta-analyse récente montre une efficacité supérieure des associations comprenant un APA avec soit le lithium, soit l’acide valproïque ; cependant les associations sont moins bien tolérées.

Au cours de ces quinze dernières années, c’est incontestablement dans le traitement des dépressions bipolaires que les APA ont fait leur plus grande avancée. Il s’agit essentiellement de la quetiapine en monothérapie ou de l’olanzapine, seule ou associée à de la fluoxétine.

Jusque dans le début des années 2000, les antidépresseurs de type ISRS étaient le traitement de deuxième ligne après l’introduction ou l’optimisation du lithium ou de l’acide valproique. Classiquement, les dépressions bipolaires sont plus difficiles à traiter que les dépressions unipolaires, du fait de leur moins bonne réponse aux traitements pharmacologiques, du risque de virage de l’humeur et de leur hétérogénéité clinique, allant de dépressions très apathiques à des dépressions avec des caractéristiques de mixité (associées à des symptômes maniaques). Il faudra vraisemblablement tenir compte de ces éléments pour mieux comprendre les réponses aux traitements.

Oui, mais…

Quelques critiques sont toutefois à apporter pour modérer l’avancée spectaculaire des APA dans cette indication. Étant donné qu’il existe très peu d’études randomisées versus placebo pour évaluer l’efficacité des antidépresseurs dans les dépressions bipolaires, ces derniers n’ont pas le niveau de preuve suffisant, et régressent de manière artificielle dans les recommandations et cela en faveur des APA. Certains essais cliniques évaluant les APA ont un nombre important de patients sortis d’essai pour des effets secondaires, qui sont à prendre au sens large car il peut s’agir de patients dont les symptômes s’aggravent (ex : aggravation de l’apathie).

Enfin, il est possible que les investigateurs biaisent, sans en avoir vraiment conscience, le recrutement des patients dans les essais avec les APA en choisissant préférentiellement des sujets ayant des dépressions avec une composante irritable, anxieuse ou agitée, ce qui limite l’extrapolation des résultats à l’ensemble des dépressions bipolaires.

Le choix du traitement de maintenance est déterminé par son efficacité, ses effets secondaires potentiels, une éventuelle efficacité lors d’un traitement antérieur et doit tenir compte de l’avis du patient. L’utilisation des APA doit tenir compte du risque de survenue d’un diabète de type 2, d’un syndrome métabolique, de signes neurologiques ou encore d’un ralentissement psychomoteur. Enfin, lorsqu’une association APA avec un autre thymorégulateur a permis de traiter un épisode aigu, les connaissances actuelles nous invitent à privilégier la monothérapie au décours d’un premier épisode du fait de la moins bonne tolérance des associations.