Glioblastome : l’association imipramine-ticlopidine pousse le cancer à l’autophagie

Deux molécules bien connues et peu toxiques pourraient faire la différence dans le traitement des gliomes. Une étude suisse, publiée dans « Cancer Cell » suggère, d’après des résultats chez la souris, que l’association d’un antidépresseur tricyclique (ADT), l’imipramine, et d’un anti-agrégant plaquettaire, la ticlopidine, pourrait être intéressante en adjuvant au traitement conventionnel (chirurgie + radiothérapie +/- témozolomide) dans les premiers stades du cancer.

S’il n’a pas été question de guérison, l’association médicamenteuse a doublé la durée de vie des souris atteintes, alors que l’une ou l’autre des molécules administrée seule n’avait aucun effet. Les chercheurs de l’École Polytechnique de Lausanne expliquent comment les deux médicaments co-administrés poussent les cellules cancéreuses à s’auto-éliminer par autophagie.

Les bénéfices des antidépresseurs tricycliques sont suspectés dans le gliome depuis quelques années. Sur le plan épidémiologique, il est apparu que des patients déprimés traités par ADT présentaient moins de tumeurs cérébrales gliales. De plus, in vitro, l’imipramine s’est révélée capable de moduler l’autophagie des cellules gliales, mais pas (ou peu) d’augmenter la survie des animaux in vivo. Pour potentialiser l’effet, l’idée d’une association a mené l’équipe à tester plusieurs molécules, et il est ressorti après screening que seul l’antiplaquettaire ticlopidine possédait un effet synergique avec l’imipramine.

Dans les expérimentations, les souris ont reçu l’association 5 jours sur 7, avec 10-15 minutes d’intervalle entre les molécules. L’antidépresseur était administré par voie orale et l’antithrombotique par voie injectable. Les chercheurs ont montré au plan moléculaire comment les deux médicaments agissent à 2 endroits différents dans le circuit de l’autophagie ; soit directement en augmentant l’AMPc pour l’imipramine, soit indirectement via l’inhibition du récepteur P2RY12 pour l’anti-agrégant plaquettaire ticlopidine.

Les deux concourent à hyperstimuler l’autophagie, ce qui entraîne la mort des cellules cancéreuses.

Comme le souligne Douglas Hanahan, auteur senior : « il semble clair que ces médicaments ont besoin d’être associés à d’autres classes d’anticancéreux pour apporter un bénéfice au traitement des glioblastomes ». D’autres inhibiteurs du récepteur P2RY12, comme le clopidogrel ou le prasugrel, pourraient être utilisables, de même que d’autres tricycliques, ce qui élargit le champ des associations possibles. Comme la tolérance est connue, les auteurs appellent à tester rapidement cette double stratégie d’autophagie dans les tumeurs cérébrales résistantes.