La théorie de la porte d’entrée de l’usage des drogues repose sur l’observation que les usagers de cocaïne ou d’autres drogues dures ont généralement débuté par une consommation de tabac (nicotine) ou d’alcool, avant de progresser vers un usage de marijuana, puis l’abus d’autres drogues.
L’équipe de Levine s’est focalisée sur la nicotine et a constaté que des souris prétraitées par la nicotine présentent une réponse accrue à la cocaïne.
Au niveau cellulaire, le prétraitement par la nicotine accentue (de 61 %) l’augmentation de l’expression du gène FosB induite par la cocaïne. Le gène FosB contrôle en partie la réponse comportementale à la cocaïne.
Le traitement chronique par la nicotine augmente l’acétylation des histones dans le striatum (où se trouve le noyau accumbens) et spécifiquement dans le promoteur du gène FosB. L’acétylation des histones est un marquage épigénétique dans la chromatine qui favorise l’expression génique et elle est modulée par l’équilibre entre les enzymes HAT (histone acétyltransférase) et HDAC (histone désacétylase). La nicotine augmente l’acétylation des histones en inhibant les histones désacétylases. Cet effet épigénétique pourrait relâcher la chromatine et majorer l’activation de la transcription du gène FosB après usage chronique de la cocaïne.
En d’autres termes, l’exposition chronique à la nicotine avant l’usage de cocaïne accélère les effets épigénétique (inhibition HDAC), génétique (superinduction de l’expression de FosB), électrophysiologique (augmentation de l’atténuation potentialisation à long terme - PTL) et comportementaux (activité locomotrice accrue) qui sont observés lors de la transition entre la réponse aiguë et la réponse chronique à la cocaïne et qui sont liés au processus d’addiction.
Ces effets du prétraitement par la nicotine peuvent être simulés par l’administration aiguë aux souris d’un inhibiteur des histones désacétylases, avec augmentation de l’expression du gène FosB et dépression PTL dans le noyau accumbens.
Inversement, l’infusion dans le noyau accumbens d’une faible dose de théophylline, un activateur des HDAC, diminue les effets de la cocaïne sur la PTL.
« Science Translational Medicine », Levine et coll., 2 novembre 2011.
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