Alors que plusieurs études évaluant le tocilizumab chez des patients hospitalisés pour pneumonie liée au Covid-19 ont récemment été publiées, les résultats divergents ne permettent pas de positionner cet anticorps monoclonal anti-interleukine-6 comme nouveau standard de traitement.
L’essai français multicentrique CORIMUNO-TOCI-1 (1), paru dans le « JAMA Internal Medicine », a été mené auprès de 130 patients âgés en médiane de 64 ans (63 ayant reçu du tocilizumab et des soins standards, 67 des soins standards uniquement). Ces participants présentaient une pneumonie liée au Covid modérée à sévère et avaient besoin d'au moins 3 l/min d'oxygène (avec une médiane de 5 l), mais sans ventilation ni prise en charge en soins intensifs.
« Notre étude, menée chez des patients à haut risque présentant des comorbidités, montre que le tocilizumab permet de diminuer de 33 % le risque de passage en réanimation et de décès, et de 50 % le risque d'intubation », résume pour « Le Quotidien » le Pr Olivier Hermine (AP-HP), coordinateur de l'étude. Aucune différence significative n'a été observée entre les deux groupes en termes de mortalité à 28 jours, mais, précise le médecin, « les échantillons n'ont pas été calculés pour démontrer un bénéfice en termes de survie, il faudrait pour cela augmenter leur taille et faire une analyse à plus long terme ».
Deux essais négatifs
Un deuxième essai contrôlé (RCT-TCZ-COVID-19) (2), publiée dans le même journal, a inclus, 123 patients âgés en médiane de 60 ans (60 ayant reçu du tocilizumab, 63 des soins standards), pris en charge par 24 hôpitaux italiens. Les patients présentaient un taux PaO2/FiO2 compris entre 200 et 300 mmHg et un phénotype inflammatoire. Ces derniers avaient besoin d'oxygène, mais pas de soins intensifs. « Globalement, les patients étaient moins graves que dans l'étude CORIMUNO », souligne le Pr Hermine. La faible mortalité globale (2,4 %) à 30 jours en témoigne.
L'étude n'a montré aucun bénéfice du tocilizumab sur le critère principal composite incluant admission en unité de soins intensifs avec ventilation mécanique invasive, décès toutes causes et aggravation clinique associée à un taux PaO2/FiO2 inférieur à 150 mmHg. L'essai a dû être interrompu prématurément pour futilité.
Un troisième essai clinique contrôlé américain (3), paru dans le « New England Journal of Medicine », a inclus 242 patients âgés en médiane de 59,8 ans (161 ayant reçu du tocilizumab, 81 un placebo, tous ayant reçu des soins standards). La majorité d'entre eux étaient hospitalisés hors unités de soins intensifs et recevaient de l'oxygène (< 6 l/min) afin de maintenir une saturation en oxygène supérieure à 92 %. « Les patients avaient des besoins en oxygène moindre que dans notre étude, 20 % d'entre eux n'en ayant pas reçu », note le Pr Hermine. La mortalité était faible également (5,6 % dans le groupe tocilizumab et 3,7 % dans le groupe placebo). Et le tocilizumab n'a eu d'effet significatif ni sur les critières principaux (intubation et décès) ni sur les critères secondaires (dont aggravation clinique).
Importance du timing
Les résultats préliminaires (non revus par les pairs) de deux autres essais contrôlés, menés également chez des patients hospitalisés pour pneumonie liée au Covid, ont été communiqués. Dans COVACTA, dont la population est très hétérogène, les critères d'efficacité définis n'ont pas été atteints, et dans EMPACTA, le tocilizumab a permis une réduction de la ventilation mécanique et de la mortalité à 28 jours dans une population similaire à celle de l'essai CORIMUNO-TOCI-1.
« Toutes ces études contrôlées ne sont pas nécessairement contradictoires, il convient de regarder de façon rapprochée les caractéristiques des patients », explique le Pr Hermine. Le timing a par ailleurs toute son importance, ajoute-t-il : « il ne faut pas administrer le traitement trop tôt pour ne pas bloquer la réponse immunitaire, ni trop tard pour ne pas laisser se développer de lésion pulmonaire ». Pour le médecin, ces résultats sont à rapprocher de ceux obtenus avec la dexaméthasone dans l'essai britannique RECOVERY et qui ont montré un bénéfice chez les patients sous oxygénothérapie. L'équipe du Pr Hermine teste d'ailleurs la combinaison tocilizumab et dexaméthasone versus dexaméthasone seule dans un essai clinique.
Et alors que les résultats d'autres essais sont encore attendus pour le tocilizumab — dont ceux de RECOVERY —, le Pr Hermine estime que « la réalisation d'une méta-analyse incluant les différents essais contrôlés est nécessaire pour définir les effets du tocilizumab sur la survie ».
Administration précoce en réanimation
Par ailleurs, une grande étude observationnelle américaine (STOP-COVID) (4), publiée dans le même numéro du « JAMA Internal Medicine », a porté sur une population plus sévère de patients : 3 924 patients admis en soins intensifs pour Covid-19 dans 68 hôpitaux américains. Parmi eux, 433 (11 %) ont reçu du tocilizumab dans les deux jours suivant l'admission. Le risque de décès à 27 jours était inférieur de 30 % chez les patients traités par tolicizumab par rapport aux autres.
« L'effet bénéfique du tocilizumab sur la survie a été particulièrement remarquable pour les patients dont la maladie évolue plus rapidement, c'est-à-dire qui sont admis aux soins intensifs dans les trois jours suivant l'apparition des symptômes. Dans ce groupe de patients, la réduction de la mortalité grâce au tociliuzumab a été de 60 %, précise David Leaf, co-premier auteur de l'étude. Cela peut être la clé de l’efficacité du tocilizumab — l’administrer avant l’apparition d’une lésion irréversible des organes ».
Enfin, le tocilizumab se distingue par un risque d'accidents infectieux faible comparé aux soins standards. « C'est rassurant, car nous nous attendions à l'inverse dans un contexte de pneumonie », relève le Pr Hermine.
(1) O. Hermine et al., JAMA Intern Med, doi:10.1001/jamainternmed.2020.6820, 2020
(2) C. Salvarani et al., JAMA Intern Med, doi:10.1001/jamainternmed.2020.6615, 2020
(3) J. H. Stone et al., DOI: 10.1056/NEJMoa2028836, 2020
(4) S. Gupta et al., JAMA Intern Med, doi:10.1001/jamainternmed.2020.6252, 2020
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