Une petite fille prédisposée à l’amyotrophie spinale (SMA) a été traitée in utero par risdiplam. Actuellement, à l’âge de deux ans et demi, elle ne présente aucun signe de la maladie. C’est la première personne à être traitée pour une maladie génétique des motoneurones in utero.
Le risdiplam est un médicament autorisé aux États-Unis comme en Europe dans le traitement de la SMA. Il module l’épissage du gène SMN2 de manière qu’il produise davantage de protéines SMN et améliore voire stabilise la fonction motrice. Dans la SMA de type 1, la forme la plus sévère, ce traitement augmente l’espérance de vie qui ne dépasse généralement pas les deux premières années de vie. La SMA se manifeste en l’absence des deux copies du gène SMN1 et quand seulement une ou deux copies du gène SMN2 sont présentes. Cette déficience SMN1/2 a pour conséquence une production insuffisante de la protéine SMN, nécessaire au maintien des motoneurones dans la moelle et le tronc cérébral, et particulièrement importante au cours des deuxième et troisième trimestres ainsi que des premiers mois de la vie.
En France, les traitements de l'amyotrophie spinale ne sont administrés que dès l’âge de 2 mois pour des SMA de type 1 à 3 une fois diagnostiquées. En août 2023, la Commission européenne a rendu un avis positif pour une administration dès la naissance, c’est-à-dire en présymptomatique, mais cette indication n’est pas encore autorisée en France.
Bien qu'elle ne concerne qu'un seul individu, le cas – publié dans The New England Journal of Medicine – souligne « l'importance d'un traitement précoce » et ouvre la voie « à des études de plus grande envergure pour voir si les résultats sont réplicables », écrit l’équipe. « La fenêtre thérapeutique que nous visons est très étroite », ajoutent les chercheurs. De plus, ce cas clinique soulève la possibilité de traiter d'autres maladies génétiques in utero lorsque le traitement après la naissance est insuffisant.
Un précédent enfant né avec une SMA de type 1
L’équipe a pris en charge un couple porteur de variants de la SMA et ayant précédemment perdu un enfant né avec une SMA de type 1. Lors de la nouvelle grossesse, les médecins ont réalisé une amniocentèse qui a révélé que le fœtus possédait deux copies de SMN2, mais aucune copie du gène SMN1, le prédisposant donc à une SMA de type 1.
L’équipe a ainsi administré du risdiplam au fœtus en anténatal, fourni gracieusement par le laboratoire Roche commercialisant le médicament sous le nom de spécialité Evrysdi. Pour ce faire, la mère a commencé un traitement par voie orale (5 mg par jour) à partir de la 32e semaine de grossesse et, ce, durant les six dernières semaines de sa grossesse (accouchement à 38 semaines).
« L'idée d'administrer le médicament in utero est venue des parents, expliquent les auteurs. Ils voulaient savoir s'il existait des options thérapeutiques qu'ils pourraient commencer à utiliser avant la naissance. La FDA (Agence du médicament américaine, NDLR) a approuvé l'étude pour cette personne ».
Les analyses du liquide amniotique et du sang du cordon ombilical effectuées lors de l'accouchement suggèrent que le médicament a atteint le fœtus : des concentrations du médicament de 33 % dans le liquide amniotique et de 69 % dans le cordon ombilical ont été mesurées à la naissance. De plus, par rapport à d'autres bébés nés avec la même maladie, l'enfant avait des niveaux plus élevés de protéine SMN dans le sang et présentait des niveaux plus faibles de lésions nerveuses.
« L'enfant n'a montré aucun signe de faiblesse musculaire et son développement musculaire est normal », ont décrit les auteurs. Huit jours après sa naissance l’enfant a repris le traitement par risdiplam et ne présente, aujourd’hui, aucun symptôme de la maladie. L’enfant devra prendre le traitement « pour le reste de sa vie », estiment par ailleurs les auteurs.
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