Les troubles cardiovasculaires provoquent une surcharge cardiaque qui induit elle-même une « vulnérabilité métabolique » augmentant le risque de cardiotoxicité lors d’un traitement par anthracyclines, selon une étude espagnole. Un surrisque a été observé pour les patients présentant des troubles cardiovasculaires préexistants tels que l’hypertension artérielle (HTA), le diabète, l’obésité ou encore l’hypercholestérolémie. L’HTA et les maladies valvulaires, toutes deux associées à une surcharge cardiaque du ventricule gauche, sont celles qui seraient le plus systématiquement associées à un risque accru.
« Nous savons depuis des années que l'hypertension artérielle augmente le risque de cardiotoxicité induite par les anthracyclines, mais nous n'avions aucune idée du mécanisme sous-jacent, explique le Dr Borja Ibáñez, directeur scientifique du Centre national de recherche cardiovasculaire d’Espagne et auteur senior de cette étude publiée dans l’European Heart Journal. Ce manque de compréhension a empêché le développement de stratégies préventives spécifiques. »
HTA et anthracyclines, une association de malfaiteurs
Les chercheurs ont mené leur étude sur un modèle expérimental de cochon du Yucatan, très proche de l'humain. Durant 4 mois, ils ont induit une surcharge de pression chronique sur le cœur, équivalente à une hypertension artérielle, avant d'administrer un traitement à base d'anthracyclines (doxorubicine) à certains cochons durant 4 mois. Résultat : les cochons ayant subi une surcharge de pression préalable ont développé une insuffisance cardiaque beaucoup plus fréquemment que ceux exposés uniquement aux anthracyclines et présenté une mortalité plus élevée.
« Nous avons observé que ni l'hypertension artérielle ni les anthracyclines seules ne suffisent à causer des lésions cardiaques graves. Mais lorsqu'elles coïncident, elles déclenchent une tempête parfaite. Ce qui est vraiment nouveau, c'est que nous avons identifié une vulnérabilité métabolique silencieuse et préexistante qui ne devient évidente que lorsque le cœur est soumis au stress supplémentaire des anthracyclines », détaille le Dr Carlos Galán-Arriola, premier auteur de l'étude, dans un communiqué de presse du Centre de recherche.
Détérioration des mitochondries
Sur le plan mécanique, l'équipe a montré que l'hypertension chronique « altère la capacité du cœur à s'adapter aux exigences métaboliques, réduit la flexibilité énergétique et crée un état de “réserve limitée”, un état toutefois compensé grâce à une fonction mitochondriale apparemment normale ». Or, les anthracyclines sont connues pour endommager directement les mitochondries. Ainsi, lors du traitement anticancéreux, la compensation ne se fait plus, entraînant une détérioration fonctionnelle du cœur.
Les chercheurs souhaitent désormais évaluer le mavacamten, un inhibiteur sélectif de la myosine utilisé dans la cardiomyopathie hypertrophique, pour prévenir les lésions cardiaques induites par les anthracyclines dans ces conditions de surcharge de pression. « Si ces résultats sont confirmés par des études cliniques, nous pourrions être en présence du premier traitement spécifiquement destiné à prévenir cette complication grave chez les personnes souffrant d'hypertension artérielle », ont-ils déclaré.
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