LE QUOTIDIEN : Quels biomarqueurs peuvent faire l’objet d'une biopsie liquide dans les cancers pédiatriques ?
Dr GUDRUN SCHLEIERMACHER : Le plus souvent, la biopsie liquide s’intéresse à l’ADN libre circulant (ADNc) et sa partie tumorale (ADNtc) dans le sang, c’est déjà utilisé en clinique pour la caractérisation moléculaire des tumeurs dans certaines situations. En oncologie pédiatrique, nous savons de longue date que les biomarqueurs caractérisant les cellules tumorales sont d’un grand intérêt, car ils permettent d’affiner le diagnostic, de définir des groupes pronostiques ou d’identifier des altérations pour un traitement ciblé.
Lors de la prise en charge initiale, une biopsie liquide permet une caractérisation moléculaire grâce à l’ADNtc, pour le neuroblastome ou encore le néphroblastome, via une prise de sang. Dans les tumeurs cérébrales, la biopsie liquide se fait dans le liquide céphalo-rachidien où il est possible de trouver des biomarqueurs. Si ce n’est pas systématique – il y a plusieurs déterminants à cela – , lorsque cela fonctionne, le résultat peut servir à guider la prise en charge thérapeutique.
Le prélèvement initial peut aussi avoir un intérêt chez des enfants pour lesquels le traitement est démarré dans un contexte de diagnostic présomptif, avant la biopsie solide. Un exemple typique est le cancer du rein de l’enfant, et notamment le néphroblastome, appelé aussi tumeur de Wilms. Quand la tumeur rénale a toutes les caractéristiques du néphroblastome, la biopsie liquide est intéressante pour rechercher les biomarqueurs connus dans l’ADNtc. C’est en cours de recherche, mais ce n’est pas loin de passer en phase de validation clinique.
Les biomarqueurs peuvent aussi être utilisés lors du suivi des patients pour identifier une maladie minime ou une rechute. Nous avons plusieurs exemples de cas cliniques dans lesquels un signal a été détecté dans l’ADNc par biopsie liquide sanguine, ce qui a permis de détecter l’évolution du cancer avant la rechute visible à l’imagerie. Toutefois, il y a encore du chemin à parcourir pour prouver l’intérêt clinique et le bénéfice de cette approche. À ce titre, l’Institut Curie participe à l’étude internationale Mona Lisa, promue par le centre d’oncologie pédiatrique du Pays-Bas Princess Maxima Center, dont l’objectif est de comparer les biopsies liquides à l’imagerie pour la surveillance de patients atteints de neuroblastome après une rechute. In fine, un outil numérique d’aide à la décision thérapeutique pourrait être développé.
Comme chez l’adulte, les molécules éventuellement dosables dans les liquides du corps (sang, mais pas seulement) – histones, vésicules extracellulaires, protéomique… – sont encore au stade de recherche, mais cela nous ouvre des portes vers des projets de recherche extrêmement intéressants.
Quelles sont les limites de leur utilisation ?
Pour le moment, la biopsie liquide pose des défis techniques pour certains sarcomes à translocations, qui présentent des caractéristiques moléculaires comme les gènes de fusion, ce qui demande des techniques d’identification un peu différentes de celles actuellement exploitées en routine clinique. Mais une fois les outils identifiés, cela sera très prometteur pour le suivi de ces tumeurs.
De manière plus générale, il faut savoir que nous pouvons prélever un volume de sang moindre chez l’enfant, d’un à deux millilitres versus 20 millilitres, et cela joue sur la sensibilité de la technique. Toutefois pour beaucoup de tumeurs embryonnaires, les quantités d’ADNtc sont plus élevées que chez l’adulte atteint d’un cancer. De plus, dans les cancers pédiatriques, il y a souvent une multitude d’altérations génétiques, contrairement à ce qui est observé chez l’adulte. Les panels de gènes qui existent pour explorer les cancers de l’adulte ne couvrent donc pas l’ensemble des altérations génétiques d’intérêt chez l’enfant. Je dirais également qu’il est crucial d’établir des collections de biopsies liquides pour la recherche et que cela devrait être fait dans toutes les études cliniques de phase 3, ou de phase précoce 1/2, ces données étant rares. La clé pour nous en oncologie pédiatrique est la collaboration.
Vous menez des travaux sur le neuroblastome, quelles sont les avancées concernant la biopsie liquide ?
Le neuroblastome est l’un des cancers solides les plus fréquents chez l’enfant et il se développe à partir de cellules embryonnaires de la crête neurale. Alors que l’âge médian des patients est de 18 mois et que ce cancer est caractérisé par une très grande hétérogénéité clinique, il est nécessaire de disposer de biomarqueurs afin d’adapter au mieux l’intensité du traitement.
Nous savons depuis longtemps que les biomarqueurs observés au diagnostic peuvent évoluer au cours du temps et que de nouvelles altérations, notamment sur le gène ALK, peuvent apparaître, permettant d’orienter vers un traitement ciblé. Les mutations sur le gène ALK sont présentes chez 10 à 15 % des patients au diagnostic, mais sont retrouvées chez environ 25 % des patients en rechute. Suivre ces changements avec des biopsies liquides régulières est indispensable pour ajuster la prise en charge, nous pouvons intercepter la maladie et envisager un traitement ciblé au moment le plus pertinent. Nous pratiquons déjà en routine le diagnostic moléculaire à l’Institut Curie, par exemple pour la recherche d’une mutation ALK au diagnostic ou à la rechute d’un patient atteint de neuroblastome ; ces analyses sont effectuées dans l’unité de génomique des tumeurs rares dirigée par le Pr Ivan Bièche.
Nous participons d’ailleurs à l’essai clinique HR-NBL2 promu par Gustave-Roussy et l’équipe de la Dr Claudia Pasqualini, dans le cadre duquel nous souhaitons évaluer un nouveau traitement ciblé chez les patients atteints de neuroblastome avec une mutation ALK. Nous espérons que cela pourra se faire en clinique dans un avenir proche.
Dans le neuroblastome, au-delà du diagnostic moléculaire, il est aussi intéressant de se pencher sur les rechutes et les résistances aux traitements. C’est l’objectif de l’étude Micchado que je dirige à l’Institut Curie, dans le neuroblastome, mais aussi dans d’autres tumeurs à haut risque. Nous commençons à trouver des pistes pour de nouvelles mutations qui apparaissent durant le traitement et peuvent être à l’origine d’un clone lors de la récidive.
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