Une équipe française propose de reconsidérer le déremboursement des anticholinestérasiques dans la maladie d’Alzheimer, leur étude ayant montré un bénéfice cognitif modeste mais durable de cette classe médicamenteuse et l’effet délétère de leur arrêt. « L’arrêt des anticholinestérasiques précipite fortement le déclin cognitif sans bénéfice sur la survie », ont déclaré les auteurs.
Ayant obtenu leur autorisation de mise sur le marché au début des années 2000, les anticholinestérasiques – donépézil, galantamine et rivastigmine – étaient remboursés dans le traitement des formes légères à modérément sévères de la maladie d’Alzheimer. Avec un profil de tolérance « généralement bon » et « un bénéfice sur les symptômes cognitifs et non cognitifs à court terme », selon la Commission de la transparence (CT) en 2007, leur déremboursement a pourtant été acté en mai 2018 à la suite d’une nouvelle réévaluation du service médical rendu en 2016 ayant conclu à un « intérêt clinique insuffisant », « un manque de bénéfice au long terme » et des « inquiétudes quant à leur sécurité ».
Un déclin rapide dans le premier mois suivant l’arrêt
Pour ce travail, les auteurs ont exploité les bases de données de la Banque nationale Alzheimer (BNA) et du réseau Meotis pour émuler un essai de comparaison entre les patients ayant arrêté les anticholinestérasiques à la suite du déremboursement et ceux l’ayant continué. Les auteurs ont utilisé une approche appelée « émulation d’essai cible ». « Une idée simple, mais exigeante qui consiste à analyser des données observationnelles de vraie vie en essayant de se rapprocher au maximum des standards méthodologiques d’un essai clinique randomisé. Cela permet de limiter les biais fréquemment introduits lorsque les études observationnelles ne sont pas conçues avec cette rigueur dès le départ, détaille au Quotidien Octave Guinebretiere, ingénieur méthodologiste et premier co-auteur. Nous avons également pu exploiter une expérience “naturelle” : le déremboursement de ces traitements en France, qui a créé une situation proche d’un cadre quasi-expérimental. Cela nous a permis de nous rapprocher encore davantage de la logique d’un essai randomisé ».
À 1 an et 4 ans, chez les patients inclus (5 771 de la BNA et 708 de Meotis), les auteurs retrouvent une différence moyenne dans la baisse du score MMSE entre les personnes ayant arrêté (n = 1 177 et 180) et celles ayant continué (n = 6 142 et 649) de 0,97 et de 1,81 points. L’équipe rapporte l’absence de différence significative en termes de mortalité entre les groupes (RR = 1,10) sur une période de 5 ans. Des résultats, « similaires à ceux de l’essai Domino [dont leur méthodologie s’inspire, NDLR] qui confirment le bénéfice de ces traitements, cette fois sur le long terme, et leur sécurité relativement bonne, explique au Quotidien le Dr Simon Lecerf, premier co-auteur de l’étude et neurologue au centre mémoire de Lille. De plus, nos données de vie réelle ont permis d’étendre les résultats de Domino à des patients plus âgés que dans les essais ». L’essai britannique Domino, qui comparait l’arrêt à la continuation du donépézil chez des patients atteints d’une forme modérée à sévère de la maladie, avait montré que cet anticholinestérasique améliorait le score MMSE à 1 an de près de 2 points.
Ne pas délaisser les traitements symptomatiques
Les auteurs ont été capables de distinguer un « schéma temporel de déclin » après l’arrêt des anticholinestérasiques. « La différence sur le MMSE apparaissait rapidement dans le premier mois et tendait ensuite vers le plateau […]. Cela suggère un effet principalement symptomatique plutôt que modificateur de la maladie, qui n'en reste pas moins durable dans le temps », analysent-ils.
Bien que les traitements symptomatiques tels que les anticholinestérasiques soient souvent éclipsés par le développement de traitements modificateurs de la maladie pour la maladie d’Alzheimer, « ils restent pertinents en raison de leur accessibilité, de leur innocuité et de leurs bénéfices cognitifs modestes mais reproductibles aux stades légers à modérés », estiment-ils. Dans le contexte du retrait des anticholinestérasiques en France en 2018, il transparaît « un effet cognitif négatif clair de l'arrêt du traitement, sans aucun bénéfice compensatoire en termes de mortalité ou d'effets indésirables », lit-on.
« Bien que seuls certains patients aient arrêté le traitement, cette politique a eu une conséquence significative sur les nouvelles prescriptions et le suivi, ce qui soulève des inquiétudes quant à une perte potentielle d'opportunité pour les patients français atteints de maladie d’Alzheimer et leurs soignants. La politique de remboursement devrait être réexaminée à la lumière de ces preuves », ajoutent les auteurs. « Nos résultats indiquent aux médecins prescripteurs que si les bénéfices de ces médicaments sont là pour les patients, il n’y a pas nécessairement lieu de les arrêter », complète le Dr Lecerf qui prépare par ailleurs une thèse en sciences à l’Université de Lille.
L’équipe souhaite désormais reproduire la même étude avec des données de patients atteints de la maladie à corps de Lewy, « une pathologie pour laquelle les anticholinestérasiques ont également montré un intérêt », conclut le Dr Simon Lecerf.
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