Les insulines ultra-concentrées en vedette à Chicago

D?eux cents, trois cents, quatre cents, voire même cinq cents Unités/ml... Depuis quelques années, la tendance est au développement d’insulines de plus en plus concentrées… Vedettes du récent congrès de l’ADA, ces insulines expérimentales pourraient permettre à terme de réduire le risque d’hypoglycémie grâce à une action encore plus lente et plus stable que les insulines basales actuellement disponibles.

Mise à disposition il y a une dizaine d’années, l’insuline Glargine U100 (Lantus®) a déjà un profil globalement plat sur 24 heures chez de nombreux patients. Avec cependant une brève élévation de la pharmacocinétique dans les six premières heures. Si celle-ci peut être mise à profit pour améliorer chez certains diabétiques le phénomène de l’aube (élévation de la glycémie en fin de nuit et en matinée), pour d’autres ce léger pic peut favoriser les hypoglycémies nocturnes. De plus, chez 15 à 20% des patients, la glargine ne couvre pas totalement les 24 heures. D’où l’intérêt des insulines « ultra-concentrées » actuellement à l’étude. Le fait d’augmenter la concentration d’insuline permet de réduire les volumes à injecter et, de facto, de diminuer la surface de diffusion de l’insuline. « Le dépôt sous-cutané et la surface de contact sont réduits d’où une résorption allongée de l’hormone », explique le Pr Serge Halimi (service d'Endocrino-diabétologie du CHU de Grenoble Joseph-Fourier). Avec, à la clé, une plus longue durée d’action et un profil d’action encore plus plat que la Glargine 100. Les essais actuels portent notamment sur la Glargine U300, dont la formulation plus concentrée permet une durée d’action de 29 à 32 h aux doses de 0,4 à 0,6 U/Kg/jour ».

Sur le plan clinique, les résultats complets des essais de phase III, EDITION I (insuline basale +prandiale) et EDITION II (insuline basale + antidiabétiques oraux) avec l’insuline expérimentale glargine U300 dans le diabète de type 2 sont attendus d’ici à la fin de cette année. D’ores et déjà, les premiers résultats de l’EDITION I présentés à l’ADA 2013 attestent de la non-infériorité de la nouvelle insuline U300 par rapport à l’insuline glargine U100 avec une baisse identique de -0,83% d’Hba1c. Les auteurs rapportent aussi une baisse des épisodes d’hypoglycémie nocturne sévères ou confirmées (-21%). Dans la foulée, un aperçu des premiers résultats d’EDITION II ont été rendus publics. Là aussi, une réduction glycémique similaire avec moins d’épisodes d’hypoglycémie nocturne comparativement à la glargine ont été constatés.

Encore plus concentrée, une insuline recombinante humaine à 400 U/ml est au stade de développement préclinique (BIOD-531-U400 de Biodel). Elle est conçue comme une alternative à l’Humulin® U-500, une insuline humaine utilisée aux Etats-Unis dans le traitement des types 2 sévèrement insulinorésistants et requérant plus de 200 unités quotidiennes. Disponible uniquement outre-Atlantique, cette insuline a vu son utilisation s’accroitre de 97% entre 2008 et 2010. Cependant, son délai d’action étant retardé par rapport aux analogues insuliniques de concentration standard, sa couverture est peu optimale en prandial, d’où l’intérêt des recherches sur la BIOD-531. Celle-ci combinerait en effet une absorbation rapide à une longue durée d’action.

Par ailleurs, « les travaux préliminaires confirment une nette amélioration du profil glycémique avec une nouvelle insuline rapide à 500 unités/ml comparativement à la glargine (2 fois 55U/j) chez des personnes obèses, indique le Pr Halimi. Certes les doses d’insuline nécessaires étaient encore plus importantes (315 Unités/j) avec une prise de poids, mais l’HbA1c a été très améliorée : 13,6 à 8,7% ». Au total, « ces insulines fortement concentrées seraient utiles chez les personnes obèses (qui requièrent souvent de fortes doses) ou celles avec des problèmes de résorption sous-cutanée », résume Serge Halimi.

Ces données récentes sur les insulines expérimentales fortement concentrées arrivent au moment où l’insuline très longue durée d’action (au-delà 36 heures) Degludec concentrée en U100 ou U200 doit arriver sur le marché européen. Aux États-Unis, elle a quelques soucis du fait de doutes planant, selon la FDA, sur sa sécurité cardiovasculaire (dossier refusé en février 2013). L'EMA les a, quant à elle, approuvés pour le traitement du diabète de type 2 en janvier dernier. Ce devrait être la première insuline plus concentrée disponible en Europe.