Pour la première fois, l’étude FOURIER (Further cardiovascular OUtcomes Research with PCSK9 Inhibition in subjects with Elevated Risk) montre l’impact d’un anti-PCSK9 sur des critères cliniques. Chez des patients souffrant d’une atteinte athéromateuse et gardant un LDL supérieur à 0.7mg/l malgré un traitement par statines, l’ajout de l’évolocumab, en réduisant de façon drastique le LDL, diminue significativement le risque d’évènements CV majeurs.
L’évolocumab (Repatha®) est un anticorps monoclonal totalement humanisé inhibant la « proprotein convertase subtilisin–kexin type 9 ». Cette protéine sécrétée notamment dans le foie se fixe aux récepteurs du LDL, favorisant ainsi sa dégradation. Il avait déjà fait ses preuves sur le plan biologique en réduisant en moyenne le taux de LDL de 60%. Les études de phase II et III avaient déjà montré une réduction significative des évènements CV mais n’avaient pas un design spécifique pour la morbimortalité, aussi la présentation de l’étude FOURIER portant sur le bénéfice cardio-vasculaire de l’évolocumab lors de l’ACC et sa publication dans le NEJM (2) étaient très attendus.
Une réduction des évènements CV majeurs
Il s’agit d’un très vaste essai, qui a randomisé en double aveugle vs placebo près de 28 000 patients atteints d’une pathologie d’origine athéromateuse authentifiée stable, coronarienne (80% avaient des antécédents d’IDM), cérébrale ou périphérique stable, gardant un niveau élevé de LDL (plus de 0.7g/l) et un non-HDL>1g/l, malgré un traitement par statine à dose optimale. Dans cette étude internationale, 350 participants ont été inclus en France.
Les patients recevaient en association à leur traitement usuel par statines, soit l’evolocumab 140 mg tous les quinze jours ou 420 mg par mois en SC soit le placebo. Après deux ans, le LDL a diminué de 60% par rapport à l’inclusion sous evolocumab, passant de 0.92 en moyenne à 0.3g/l (p<0.0018) ; 87% des patients avaient un LDL inférieur à 0.7 et 42% <2.5. Cette baisse du LDL se maintient dans le temps.
Par rapport au placebo, les évènements du critère primaire – décès de cause CV, IDM, AVC, hospitalisations pour angor instable, revascularisation coronaire - étaient significativement réduits de 15% (p<0.001), le critère secondaire (décès de cause CV, IDM ou AVC) de 20% (p<0.001). Les résultats étaient homogènes dans tous les sous-groupes, et en particulier quel que soit le niveau de LDL initial. Si on regarde les critères dans le détail, on constate qu’il n’y a pas de réduction de la mortalité CV ni de la mortalité totale.
Des données de sécurité rassurantes
On ne constatait pas de différence sur les effets secondaires sous evolocumab et sous placebo, sauf en en ce qui concerne les réactions au lieu d’injection plus fréquents avec l’evolocumab (2.1% vs. 1.6%). Il n’y a en particulier pas plus de nouveaux cas de diabète et pas d’altération des fonctions cognitives. Ce problème avait été soulevé par des métaanalyses qui relevaient des troubles de la mémoire et de la concentration sous anti-PCSK9. Ils ne sont pas retrouvés dans l’étude FOURIER, pas plus que dans un travail d’équipes de Boston et de Genève, mais dans les deux cas le recul est faible, 2,2 ans pour le premier, 19 mois pour le second. On ne note pas non plus dans cette étude de développement d’anticorps dirigés contre l’evolocumab comme on avait pu le voir avec le bococizumab, probablement parce qu’il s’agit d’un anticorps monoclonal entièrement humain et non humanisé.
Un argument de plus en faveur de la baisse du cholestérol
Cet essai connait certaines limites, en particulier du fait de sa courte durée, peut-être insuffisante à la fois pour mettre en évidence certains effets secondaires mais aussi pour en dégager tout l’impact. Comme dans toutes les études portant sur les hypolipémiants, les courbes d’évènements cliniques ne divergent vraiment qu’après un an, et le bénéfice devrait vraisemblablement encore se majorer au-delà des 2 ans de l’étude.
La relation entre la baisse du cholestérol et celle des évènements CV observée dans cette étude est cohérente avec ce qu’on a constaté dans les diverses études menées avec les statines ou l’ezetimibe, confirmant qu’une réduction marquée du LDL diminue le nombre d’évènements CV, un argument de plus dans la controverse qui nie l’impact du cholestérol dans la survenue des complications liées à l’athérosclérose.
Et dans la pratique ?
En 2015, l’EMA a accordé l'AMM à l’evolocumab (Repatha®, laboratoire Amgen) ainsi qu’à l'alirocumab (Praluent®, laboratoires Sanofi/Regeneron), et les recommandations de la Société Européenne de Cardiologie en septembre 2016 ont inscrit ces anti-PCSK9 dans l’indication « patients à très haut risque, en échec de traitement par la statine à dose optimale associée à l’ézétimibe ou en cas d’intolérance aux statines ». Ils ne sont pas disponibles en France. L’HAS a rendu un avis positif au remboursement uniquement pour les patients atteints d’hypercholestérolémie familiale homozygote.
1- Marc S. Sabatine, Robert P. Giugliano & al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease, NEJM, March 17, 2017, DOI: 10.1056/NEJMoa1615664
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