Si la majorité des obésités sont multifactorielles, certaines formes rares sont, avant tout, génétiques. Sévères et précoces, elles peuvent être monogéniques, causées par des mutations d’un gène unique, ou syndromiques associant obésité sévère, troubles du comportement alimentaire et des troubles du neurodéveloppement. Les obésités lésionnelles, quant à elles, ne relèvent pas d'une anomalie génétique, mais d'une atteinte acquise de l'hypothalamus : tumeur, chirurgie, radiothérapie, inflammation, infection ou traumatisme crânien.
« Obésités monogéniques, syndromiques et lésionnelles partagent un point commun : elles sont liées à des dysfonctions hypothalamiques, notamment de la voie leptine-mélanocortines qui joue un rôle clé dans le contrôle de la faim et de la prise alimentaire. L’intérêt de cette physiopathologie commune, c’est de pouvoir proposer des traitements ciblant cette voie » , souligne la Pr Béatrice Dubern, pédiatre à l'hôpital Trousseau à Paris.
De l'accès précoce au droit commun
C'est précisément le cas d'Imcivree (setmélanotide), premier médicament ciblant l'hyperphagie et les obésités hypothalamiques et dont le remboursement a été publié au Journal officiel le 13 janvier. Disponible depuis 2022, ce médicament est indiqué dans le traitement de l'obésité et le contrôle de la faim associé au syndrome de Bardet-Biedl (BBS)* ou à la perte de la fonction biallélique de la pro-opiomélanocortine (POMC), dont le déficit en PCSK1 ou le déficit biallélique en récepteur de la leptine (LEPR), génétiquement confirmés, chez les adultes et les enfants de 2 ans et plus.
Depuis 2022, Imcivree était disponible pour ces situations via deux accès précoces. « Le remboursement du setmélanotide permet d’inscrire ce traitement dans une logique de suivi chronique, comparable à une thérapeutique substitutive (comme l’insuline ou les hormones thyroïdiennes), avec un meilleur accompagnement médical et une continuité des soins », indique la Pr Dubern. Le setmélanotide entre désormais dans le droit commun pour ces indications. « Cela marque la fin du dispositif d’accès précoce : les patients pourront désormais récupérer le setmélanotide en pharmacie de ville et non plus à l'hôpital », précise la spécialiste.
Toutefois, pour les obésités hypothalamiques lésionnelles, l'accès précoce reste en place. « L’extension d’autorisation de mise sur le marché (AMM) est attendue cette année. On devrait passer d’un accès précoce de type 1 à un accès précoce de type 2 dans un an, avec une entrée dans le droit commun envisagée dans deux ans », précise la Pr Christine Poitou, cheffe du service de nutrition à l'hôpital de la Pitié-Salpêtrière.
Une clé pour restaurer le signal de satiété
Le setmélanotide est une petite molécule qui mime l’alpha-MSH (pour alpha-melanocyte-stimulating hormone), un peptide naturellement produit dans le cerveau, au niveau de l’hypothalamus. Physiologiquement, l’alpha-MSH se fixe sur le récepteur MC4R (pour melanocortin-4 receptor), entraînant l’activation de la voie de la satiété et la diminution de la prise alimentaire.
Le setmélanotide agit selon un mécanisme souvent décrit par l’image de la clé et de la serrure : « l’alpha-MSH est la clé, le récepteur MC4R est la serrure. Dans certaines formes génétiques d’obésité, le déficit empêche la production d’alpha-MSH. La clé est absente, la serrure ne peut pas fonctionner et le signal de satiété ne passe pas. Le setmélanotide permet alors de reconstituer artificiellement ce message de satiété, en se fixant directement sur le récepteur MC4R. Il restaure ainsi l'activité de la voie hypothalamique de contrôle du comportement alimentaire », explique la Pr Béatrice Dubern.
Un traitement encadré et un suivi au long cours
L'instauration d'un traitement par setmélanotide doit être décidée lors d'une concertation pluridisciplinaire (RCP) nationale, dans les centres de référence. « Au total, près de 300 dossiers ont été présentés en deux ans, et environ 216 ont été validés », note la Pr Poitou.
Le setmélanotide s'administre par injection sous-cutanée quotidienne. « Des formes à administration hebdomadaire, voire orales, sont en développement. Dans les formes génétiques, il s’agit souvent d’un traitement au long cours, voire à vie. Dans les obésités lésionnelles, la durée du traitement dépend de la réponse clinique et de la tolérance et peut être poursuivie tant que le bénéfice pondéral est jugé significatif », assure la Pr Dubern. Les effets indésirables les plus fréquents sont des céphalées, des troubles digestifs, surtout en début de traitement. Une hyperpigmentation cutanée est toujours observée : elle est liée au fait que l’alpha-MSH peut stimuler d’autres récepteurs aux mélanocortines impliqués dans la pigmentation. Enfin, sur le plan neuropsychiatrique, le risque de symptômes dépressifs a été décrit et doit faire l’objet d’une vigilance particulière au cours du suivi.
*Le BBS se caractérise par une obésité précoce liée à un trouble de la régulation de l’appétit, associée à une atteinte visuelle progressive, une polydactylie, des anomalies rénales et des troubles cognitifs variables. Des anomalies endocriniennes (hypogonadisme, diabète) sont fréquentes.
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